妇产科福音：科学家挖掘出孕期“免疫时钟”！

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怀孕的免疫学“时钟”，突出显示怀孕期间某些时间点的关键免疫系统特征。图片来源于Science Immunology

近日，斯坦福大学医学院科学家首次实现了孕妇免疫系统不同时间变化程度的精准定位。这篇名为“An immune clock of human pregnancy”发表在最新一期的Science Immunology杂志。根据相关的研究成果，临床医生和科学家可以基于“怀孕的免疫时钟”对孕妇早产进行有效预测。

之前，发表在《Brain, Behavior and Immunity》杂志上的一项研究发现了胎儿性别与孕妇的免疫反应有关。虽然不同胎儿性别的孕妇未出现血液细胞因子水平的差异，但当怀有女宝宝时，孕妇的免疫细胞暴露于细菌时会生成更多的促炎性细胞因子。这意味这当怀有女宝宝时，孕妇的免疫系统在遇到刺激时会出现更强烈的炎症反应。

炎症是伤口愈合、病毒感染、细菌感染和慢性疾病的免疫系统应答的关键部分。然而，过度的炎症反应使机体产生压力，还可能导致疾病相关的症状，如疼痛和疲劳。虽然这需更多的研究来证实，但在怀女宝宝的孕妇中观察到了更高水平的炎症，这或许解释了为何女性更容易遭遇一些疾病，如哮喘等。

刊登于Molecular Psychiatry杂志的一项题为“免疫激活失调孕妇胎儿脑转录组和自闭症谱系障碍的病理生理学”的研究发现母体免疫反应（MIA）引起的复杂生物级联与胎儿出生之后是否患上自闭症之间的密切联系。研究人员表示，常见于一般孕妇的母体免疫反应与多种基因的表达上调或下调密切相关，这些基因表达的变化会进一步影响胎儿大脑的发育，增加怀孕后期胎儿发育畸形的风险，该研究确定了母体免疫反应推动胎儿早期的大脑发育异常来诱发产后自闭症。

孕期母体的免疫反应与胎儿存在着很强的关联，也成为了一个研究的热点。而近期的这项研究中，参与研究的Brice Gaudilliere博士表示，“妊娠是一种独特的免疫学状态，我们发现免疫系统变化的时间顺序可以作为正常怀孕和生产的准确预测工具。”

虽然医生早已知道准妈妈的免疫系统在怀孕同时会进行相应的自我调整以更好地防止对胎儿的排斥现象的出现，但是却没有科学家对这类免疫系统的变化做出具体研究，至今，孕妇免疫调节的时间与机制并未被学术界所阐明。

“最终，我们想要弄清的是怀孕引起的免疫变化究竟是以怎样的变化来实现的。“Gaudilliere说道。这项新研究的最初目的是了解为胎儿早产的原因以及如何预防早产。

在美国，近10％的婴儿都是早产儿，但妇产科医生却缺乏可靠的方法来对是否会早产进行预测。

该研究另一位主要人员Nima Aghaeepour博士表示，“我们可以将孕期免疫系统的正常变化机制作为未来研究的基准，以具体了解个别孕妇免疫系统不适合怀孕的方式与时段。”

在这项研究之前，已经有研究表明炎性免疫反应可能会导致早产。

一旦科学家锁定了与炎症诱发早产相关的具体生物标志物，那么科学家就能够开发出相应的诊断技术来对这一类早产进行诊断与预测。

在这项最新的研究中，研究人员收集了18名足月妊娠妇女三个孕期和分娩后六周的血液样本并同时收集了10名同样足月妊娠妇女的血液样本用于验证。

分析显示整个细胞的免疫机制并不孤立，图片显示细胞免疫制剂随孕期推移的具体变化。

基于斯坦福大学开发的质粒细胞计数技术，研究人员同时对这批血液样品中每种免疫细胞的50多种特性进行了评估，对不同类型的免疫细胞进行了计数，评估了每个细胞中最为活跃的信号传导途径并确定了细胞在受到感染源刺激时的具体反应。

有赖于先进的统计建模技术，科学家们对免疫系统在整个怀孕期间的各种变化进行了十分详尽的描绘。

“这个算法告诉我们不同类型的免疫细胞是否正在承受着怀孕带来的影响，”Gaudilliere说。

研究人员表示，这一模型能够将胎龄作为一个连续变量，准确地计算每一个怀孕的过程中具体时间。同时，基于对现有知识的引用，该算法还能帮助科学家了解免疫细胞在非妊娠个体中的生物活性，帮助科学家确定那些可能在怀孕过程中扮演着更重要角色的免疫细胞类型。总体来说，该模型加强了研究人员对于免疫系统的了解，通过单项映射为研究人员指出了更好的研究方向。

该研究证实了已知的怀孕免疫特征： 科学家们发现自然杀伤细胞和嗜中性粒细胞在怀孕期间出现了生物学功能的强化。

同时，研究人员还发现了许多以前未知的免疫系统变化，例如CD4 + T细胞中STAT5信号通路的活性在整个怀孕期间会随着时间的推移而精确的逐步增加，最终达到比非妊娠个体高得多的水平。而STAT5途径在哺乳动物细胞内则会参与调节性T细胞的分化。在这项研究之前，科学家便通过动物实验证实了调节性T细胞对维持怀孕的重要性。

在接下来的研究中，研究人员将收集发生早产孕妇的血液样本，以了解其免疫功能变化与正常孕妇的不同之处。“我们对于怀孕早期甚至晚期发生的特殊免疫事件更有兴趣，”Gaudilliere说。

“我们想看看是否真的存在一个免疫系统转折点决定着早产是否会真的发生。”

“免疫系统并非孤立行事，”Aghaeepour补充道，“我们同样对孕妇生物学的其他方面（如遗传学，新陈代谢和身体微生物群落）的相互作用非常感兴趣，我们也计划在下一步的研究中提出一个更为全面的怀孕生物钟。”

参考资料：

1.Immune system changes during pregnancy are precisely timed.

2. Science Immunology  01 Sep 2017:Vol. 2, Issue 15, eaan2946。DOI: 10.1126/sciimmunol.aan2946.

3.Fetal sex is associated with maternal stimulated cytokine production, but not serum cytokine levels, in human pregnancy.

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