破解HIV病毒库的“藏身之地”！iScience | SMAC类似物APG-1387 可在小鼠体内降低HIV病毒库并限制病毒反弹

自上世纪80年代初出现以来，艾滋病病毒（HIV）已经扰乱和夺走了无数人的生命。现代疗法虽然帮助许多感染者存活下来，但科学家们仍在努力寻找彻底根除这种病毒的方法。

如今，来自加拿大蒙特利尔大学的研究人员发表了一项新的研究，揭示了HIV在体内抵抗治疗的“藏身之地”的弱点，并提出了挫败这些弱点的潜在方法。

相关研究结果于2024年11月26日在线发表在iScience期刊上，论文标题为“Bivalent SMAC mimetic APG-1387 reduces HIV reservoirs and limits viral rebound in humanized mice”。

想象一下，HIV就像一群狡猾的小偷，它们找到了人体内的安全屋——被称为“病毒库”的细胞，在那里躲过了药物的追捕。这些病毒库对目前的抗逆转录病毒治疗（ART）不敏感，是根除HIV的主要障碍。消除这些病毒库不仅可以防止长期接受治疗的HIV感染者的病毒反弹，还能预防治疗中断后的病情恶化，以及因慢性炎症引发的认知障碍、心血管疾病和某些癌症等并发症。

在这场与HIV的长期斗争中，蒙特利尔大学附属蒙特利尔临床研究所人类逆转录病毒学组主任、蒙特利尔大学医学教授Éric Cohen和他的团队一直在探索如何攻破这些病毒库。

他们将目光投向了一种用于抗击癌症的分子家族——SMAC类似物（SMAC Mimetic, SM）。Cohen教授解释说，“我们尝试用一种‘激活并杀死’的策略，重新唤醒潜伏的HIV，然后摧毁这些被激活的细胞。”

SM分子有两个重要特性：

1. 它能重新激活对转录因子NFkB有反应的基因表达，而不会引起重要的促炎反应。

2. 它能促使那些表达大量细胞凋亡抑制剂的细胞死亡，比如HIV病毒库中的细胞。

通过与中国生物制药公司亚盛医药（Ascentage Pharma）合作，研究人员测试了一种名为APG-1387的SM分子，该分子正在肿瘤临床试验中使用。他们在实验室开发的HIV潜伏模型和人源化小鼠体内进行了评估。

结果显示，经过APG-1387治疗后，接受过逆转录病毒药物治疗的受感染小鼠体内的病毒库规模有所缩小。更重要的是，在中断抗逆转录病毒治疗后，接受APG-1387治疗的小鼠的病毒反弹减少，且出现的时间推迟，这表明潜伏的病毒库确实减少了。

Cohen教授表示，“这项研究的重要性在于，它证实了这种策略可以在体内发挥作用，而不会产生太多的毒性效应。它还揭示了病毒库固有的弱点，有可能利用这些弱点来消除潜伏的HIV。”他和他的团队现在正计划将这种方法与刺激免疫系统的干预措施结合起来，以更大程度地消除病毒库。

参考资料：

Jaspreet Jain et al. Bivalent SMAC mimetic APG-1387 reduces HIV reservoirs and limits viral rebound in humanized mice. iScience, 2024, doi:10.1016/j.isci.2024.111470.