王树森、杨文涛教授：再续命运传奇！FDA批准T-DXd适应症前移并扩大至HER2超低表达、1种内分泌经治HR+晚期乳腺癌患者

乳腺癌作为威胁全球女性健康的首位恶性肿瘤，抗HER2治疗已成为其基础治疗手段之一。T-DXd作为抗体偶联药物（ADC），兼具靶向HER2的抗HER2治疗作用和细胞毒作用，又可通过旁观者效应对靶细胞周围的肿瘤细胞产生杀伤作用，从而对HER2-low、乃至HER2-ultralow患者带来了新的治疗契机，并获得FDA及中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准用于多种不同亚型乳腺癌的抗HER2治疗 ^[1] 。

FDA批准T-DXd用于HER2-Ultralow人群

DESTINY-Breast06研究是一项全球性、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估T-DXd与研究者选择的化疗（TPC）在HER2-low及HER2-ultralow晚期HR+乳腺癌的疗效与安全性，从临床治疗效果方面为HER2-ultralow的抗HER2治疗奠定了基础。

该研究要求入组的患者均未在晚期或转移阶段接受化疗，且在晚期阶段前序接受过≥2线内分泌（ET）±靶向治疗；或ET辅助治疗24个月内复发；或1线CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+ET治疗6个月内进展。主要终点为盲态独立中心（BICR）评估的HR+/HER2-low人群的无进展生存期（PFS），次要终点为PFS、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）、客观缓解率（ORR）、安全性及耐受性。

DESTINY-Breast06研究设计

该研究共纳入866例患者，其中HER2-low 713例，HER2-Ultralow 153例。按1:1予以T-DXd和TPC组治疗。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布了主要研究结果，中位随访时间为18.2个月显示：T-DXd组与TPC组经BICR评估的mPFS在HR+/HER2-low人群中为 13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62（95%CI 0.51-0.74）， P ＜0.0001；

HR+/HER2-low人群PFS结果

在意向治疗人群（ITT）中为mPFS 13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.63（95%CI 0.53-0.75）， P ＜0.0001；

ITT人群PFS结果

在HR+/HER2-ultralow人群中，mPFS则为13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78（95%CI 0.50-1.21）。

HR+/HER2-ultralow人群PFS结果

OS虽尚不成熟，但T-DXd在ITT人群、HER2-low、HER2-Ultralow人群也初步展现了获益趋势。在安全性方面，该研究T-DXd安全性特征与既往一致，未见新的安全信号 ^[3] 。在生活质量方面，2024年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布的患者报告结局（PRO）数据显示，在ITT人群中，T-DXd与TPC相比，QLQ-C30全身健康状况/生活质量（GHS/QOL）评分较基线变化均值呈现更好的趋势，从而保障了患者生活质量 ^[4] 。

ITT人群QLQ-C30 GHS/QOL评分变化

2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的DESTINY-Breast06研究附加分析分显示：在1线CDK4/6i+ET治疗进展时间（TTP）<6个月、6-12个月和>12个月亚组中，T-DXd较TPC均显著延长了PFS，且ORR和DOR均取得了获益。在原发性和继发性内分泌耐药患者中T-DXd较TPC的疗效改善也表现出一致性 ^[5] 。

CDK4/6i+ET经治后不同TTP亚组和原发/继发耐药人群的PFS表现

此前，对于HR+/HER2-low晚期乳腺癌患者，在DESTINY-Breast04研究的基础上，FDA仅批准T-DXd在至少接受过一次化疗的人群中应用。而此次FDA的适应症更新，则基于DESTINY-Breast06研究结果，使T-DXd可用于至少接受过一次内分泌治疗的HR+、HER2-Ultralow或HER2-low人群，不仅实现了抗HER2治疗范围的扩大，也实现了治疗线序的前移。

在此背景下，美国《国家癌症综合网络（NCCN）肿瘤临床实践指南：乳腺癌2025 v1》（《NCCN指南》）指出，对于内脏危象或内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，HER2 IHC 0+、1+、2+/ISH-患者，优选T-DXd，1类证据。《NCCN指南》对该推荐备注指出，IHC 0（无膜染色）、IHC 0+（≤10%的微弱或不完整膜染色）、IHC 1+或2+/ISH-对治疗选择具有临床意义，从而首次将HER2-ultralow纳入了T-DXd的治疗推荐范畴 ^[6] 。我国《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版精要本）》（《CBCS小红书》） ^[7] 则对HR+/HER2-晚期乳腺癌既往使用过CDK4/6i推荐T-DXd（HER2低表达，至少一次化疗），且备注指出对于HER2超低表达人群可以根据DESTINY-Breast06研究酌情使用T-DXd。可见国内外指南均肯定了T-DXd在HER2-Ultralow的效果表现，为临床带来了新的治疗策略。

NCCN指南推荐

在DESTINY-Breast06研究中，研究者将HER2-ultralow定义为0＜IHC<1+，即在≤10%的浸润性癌细胞中观察到微弱、不完整的膜染色。该研究已经证实，HR+/HER2-ultralow患者可以从T-DXd的抗HER2治疗中取得PFS获益，并在一定程度上改善了患者生活质量，其疗效和安全性也获得了国内外专家的一致认可。因此，从病理诊断的角度而言，精准筛选HER2-low乃至HER2-ultralow患者，确定T-DXd获益人群，从而提升临床获益至关重要。

DESTINY-Breast06研究证实了HER2-ultralow人群接受T-DXd治疗取得的获益，临床诊疗过程中对乳腺癌的HER2判读及病理报告呈现也提出了新的要求。因此，中国病理学界紧跟前沿进展，根据临床需求更新了《乳腺癌HER2检测指南》，并在新版2024指南中依据DESTINY-Breast06研究结果对HER2-ultralow乳腺癌的定义及检测进行了更新。

中国《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》 ^[8] 中规定，若HER2 IHC结果为0，当≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色时属于“HER2超低表达”，并建议具体报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”，从而为临床医生提供精准的诊断意见和治疗决策依据。中国《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》还进一步明确了HER2检测及判读流程，并重点明确了IHC 0时对“无染色”和“存在细胞膜染色”的区分，为临床实践提供了紧跟进展且可行性强的指导意见。

《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》中的HER2免疫组织化学检测判断标准

HER2-ultralow在HR+/HER2-人群中占有一定的比例，依据指南精准检测与判读非常重要。在我国一项回顾了1363例HER2阴性乳腺癌患者的研究中，HR+/HER2-患者中有27.7%的患者为HER2-ultralow ^[9] 。

HER2-ultralow是从既往判断为IHC 0的病例中重新划分出来的，因此在既往报告的IHC 0样本中有相当一部分经过重新鉴定后可能为HER2-ultralow。2024年ASCO年会公布了梅奥诊所一项对HER2 IHC 0晚期乳腺癌活检样本再评估的研究，共入组了300例既往评估为HER2 IHC 0的患者样本，再评估后约60%的样本至少被1位病理医生评价为HER2-ultralow ^[10] 。DESTINY-Breast06研究中，地方实验室诊断为IHC 0的患者，经过中心实验室复检40%为HER2-ultralow，24%为HER2-low ^[11] 。需要注意的是，因为既往地方实验室并不需要将IHC 0再进一步区分为HER2-Ultralow或者完全没有HER2染色，因此这个结果不能简单地理解为不一致性。

DESTINY-Breast06研究地方实验室与中心实验室的判读结果

有研究显示，对于HER2 IHC 0的患者进行连续多次重复活检，每多做一次活检，约有1/3既往IHC 0患者检测出HER2-low ^[12] 。对于HER2-ultralow患者虽暂无类似研究，但也提示了若存在复发转移灶时再次活检的必要性。ESMO低表达专家共识中指出，T-DXd治疗可根据原发肿瘤或转移后任何时间点的HER2低表达状态决定，如果整个病程中仅有HER2 0的状态，建议再次活检以重新评估HER2表达水平（证据质量：高，推荐意见强度：较强） ^[13] 。精准检测及准确判读HER2-ultralow仍存在诸多挑战，HER2的检测与判读与样本取材与处理、抗体选择、质量控制、病理医生判读能力等多种因素相关。不同检测中心、检测平台、报告医生都有可能影响到HER2-ultralow的检测结果。因此，在临床工作中，熟练掌握HER2检测流程及Ultralow的最新判读标准及报告方式，将指南全面贯彻于工作实践，方能为临床提供可靠的病理支持，从而使患者在精准的抗HER2治疗中取得更多获益。

参考文献

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