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一文梳理结直肠癌 CAR-T 细胞治疗进展

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2025-02-11 20:20

正文

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，尽管传统治疗方式如手术、放疗、化疗等取得了巨大进步，但晚期转移性结直肠癌患者往往面临治疗选择有限和预后不良的问题。即使是在近年来疗效更优的精准靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗中，仍有部分患者疗效欠佳。

嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞免疫疗法作为一种新兴的免疫治疗，已在血液系统恶性肿瘤中取得了巨大成功，为包括结直肠癌在内的实体肿瘤提供了一条有前景的治疗途径。近年来随着该领域的深入发展，CAR-T 细胞疗法在彻底改变结直肠癌的治疗前景方面具有巨大潜力。

2025 年 1 月 13 日，医学顶级期刊 Journal of Clinical Oncology 在线发表了一篇题为「Chimeric Antigen Receptor-T Cells in Colorectal Cancer: Pioneering New Avenues in Solid Tumor Immunotherapy」的综述文章 ^[1] 。该文章通过全面总结结直肠癌 CAR-T 疗法相关临床试验，探讨了 CAR-T 疗法治疗结直肠癌的潜力，并讨论了诸如免疫抑制微环境、肿瘤异质性和物理屏障等限制 CAR-T 疗效的挑战，并阐述了众多逻辑门控（Logic-gated CAR-T cells）和双靶点 CAR-T 疗法等克服挑战的新兴策略，为结直肠癌 CAR-T 细胞治疗提供了新的方向。

图 1. 文章截图

什么是 CAR-T 细胞疗法？

CAR-T 疗法即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，其原理是从患者血液中分离出 T 细胞，运用基因工程技术为 T 细胞装备能识别肿瘤细胞表面特定抗原的嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR），并将其在体外大量扩增，随后回输到患者体内，以达到精准识别并高效杀伤表达相应抗原的肿瘤细胞的效果。

图 2. CAR-T 细胞治疗简介

CAR-T 细胞治疗结直肠癌的关键靶点及其相关临床试验

● 癌胚抗原（CEA）

CEA 是公认的结直肠癌肿瘤标志物。在 I 期临床试验中，靶向 CEA 的 CAR-T 细胞治疗 10 例转移性结直肠癌患者总体耐受性良好，7 例患者达到疾病稳定（SD），其中 2 例患者 SD 维持超过 30 周，另外 2 例患者肿瘤缩小；并且大多数患者血清 CEA 水平呈现下降。

● 鸟苷酰环化酶 C（GUCY2C）

GUCY2C 在转移性结直肠癌中高表达，而在其他组织中的表达有限。一项 I 期临床试验评估了靶向 GUCY2C 的 CAR-T 细胞治疗 20 例转移性结直肠癌患者的疗效。在 19 例可评估患者，总体客观缓解率（ORR）为 26.3%，疾病控制率（DCR）的 73.7%。

● 富含亮氨酸重复序列的 G 蛋白偶联受体 5（LGR5）

LGR5 在结直肠癌中常过表达，与转移性结直肠癌的低生存率和较差的治疗反应相关，使其成为 CAR-T 细胞治疗的一个具有吸引力的靶点。靶向 LGR5 的 CAR-T 细胞（CNA3103）目前正在开展 I/IIa 期临床试验，目前已有高达 44 例转移性结直肠癌患者入组。

● 间皮素（MSLN）

MSLN 是一种在包括结直肠癌在内的多种癌症中过表达的细胞表面蛋白，与肿瘤侵袭和不良预后相关。最新临床研究显示，靶向 MSLN 的 CAR-T 细胞疗法已显示出治疗实体肿瘤的希望，但容易导致肺毒性。

近年来随着研究的不断深入，其他诸多新型靶点如自然杀伤家族 2 成员 D 配体（NKG2D）、上皮细胞黏附分子（EpCAM）、Claudin 18.2（CLDN18.2）、Cadherin 17（CDH17）、人表皮生长因子受体 2（HER2），以及肿瘤微环境相关的标志物如成纤维细胞活化蛋白（FAP）等相继被开发作为 CAR-T 治疗结直肠癌的靶点，但相关研究仍处在初步阶段。

表 1. CAR-T 细胞治疗结直肠癌的关键靶点及其相关临床试验

CAR-T 疗法治疗结直肠癌存在哪些障碍？

尽管 CAR-T 细胞治疗结直肠癌取得了初步成功，但目前仍面临着许多重大挑战，这些挑战阻碍了 CAR-T 的有效性和安全性。

● 免疫抑制性肿瘤微环境

结直肠癌的肿瘤微环境包含多种免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞，它们可以抑制 CAR-T 细胞的功能和增殖活性。此外，结直肠癌细胞可以分泌免疫抑制细胞因子，如转化生长因子-b 和白介素-10（IL-10），进一步抑制免疫反应，最终降低 CAR-T 细胞治疗的有效性。

● 肿瘤异质性

结直肠癌细胞可以表现出显著的遗传学特征和表型变异，导致同一肿瘤内或原发和转移部位之间表达不同的抗原，这种异质性使得传统靶向单一抗原的 CAR-T 细胞很难有效地消灭所有癌细胞。

● 药代动力学挑战

CAR-T 细胞必须在患者体内存活、增殖并维持其功能，才能发挥抗肿瘤作用。然而，在结直肠癌恶劣的环境下，CAR-T 细胞通常表现出持久性和活性下降，限制了其治疗潜力。

● 物理屏障

实体肿瘤组织内部具有物理屏障，如结直肠癌中致密的细胞外基质（ECM），阻碍了 CAR-T 细胞向肿瘤部位的迁移和浸润，进而减少了能够到达并攻击癌细胞的 CAR-T 细胞的数量，显著影响了治疗的整体效果。

● 非肿瘤毒性

通常针对结直肠癌细胞上表达的抗原设计的 CAR-T 细胞也可能识别正常组织上的这些抗原，从而导致意想不到的损伤和严重的副作用。因此，CAR-T 细胞难以在成功靶向癌细胞的同时避开健康细胞，这是开发 CAR-T 细胞治疗实体瘤（如结直肠癌）的重要挑战之一。

图 3. CAR-T 细胞治疗结直肠癌的障碍

如何提高 CAR-T 细胞治疗结直肠癌的疗效？

随着新技术的不断进步，人们正在开发各种创新方法来增强 CAR-T 细胞的增殖、激活和持久性。

● 调节免疫抑制性肿瘤微环境

装甲型 CAR-T 细胞可以通过分泌 IL-12 等细胞因子，增强自身功能并促进肿瘤内的免疫友好环境（immune-friendly environment）；同样，TRUCK CAR-T 细胞也可以分泌细胞因子，募集其他免疫细胞至肿瘤部位，进一步增强抗肿瘤反应。但持续存在的细胞因子可能会导致神经毒性和细胞因子释放综合征（CRS）。目前正在进行的 I 期试验的初步结果表明，靶向 GPC3 的新型 CAR-T 细胞可以通过释放 IL-15 以增强 CAR-T 细胞的有效性，ORR 为 33%，DCR 为 66%。

● 同种异体 CAR-T 细胞

与自体 CAR-T 细胞相比，来源于健康供体的同种异体 CAR-T 细胞具有更快、更现成的优势。然而，它们会带来移植物抗宿主病（GvHD）和免疫排斥等风险。在结直肠癌中，异体 CAR-T 细胞在早期临床试验中显示出应用前景，如靶向 MUC1-C 的异体 CAR-T 细胞产物 P-MUC1C-ALLO1。

● 增强 CAR-T 细胞在肿瘤中的持久性

SIRPg-CD28 嵌合共受体可以用于改善 CAR-T 细胞的持久性、增殖活性和细胞毒性。与传统的 CAR-T 细胞相比，装甲型 CAR-T 细胞表现出更强的肿瘤细胞杀伤能力，对免疫抑制肿瘤微环境的调节，以及在肿瘤部位更好的持久性、更长时间内保持活性。

● 改进靶点特异性和最小化非肿瘤毒性

双靶点 CAR-T 细胞可以同时识别两种不同的抗原，以增强其靶向能力。不仅如此，逻辑门控 CAR-T 细胞还增加了另一层特异性，需要多种条件才能激活，从而减少脱靶效应并提高治疗特异性。

● CAR-T 细胞联合治疗

CAR-T 细胞与免疫检查点抑制剂联合使用，可以通过防止 T 细胞衰竭和对抗免疫抑制性微环境来提高疗效。目前，Ib 期 KEYNOTE-B79 试验正在评估 CYAD-101 联合帕博利珠单抗序贯治疗的安全性和临床活性。

图 4. CAR-T 细胞治疗结直肠癌的优化策略

如何选择适合 CAR-T 治疗的结直肠癌患者？

选择适合 CAR-T 治疗的患者有助于提高患者治疗疗效。其中，包括肝转移的组织病理学亚型、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）密度和分子亚型在内的几个因素可能有助于指导确定 CAR-T 疗法的最佳候选者。

● 肠癌肝转移分型

结直肠癌患者的肝转移可分为三种病理类型：结缔组织增生型（desmoplastic）、推挤型（pushing）和替换型（replacement）。每种亚型有不同的肿瘤微环境，可以影响 CAR-T 细胞的浸润和疗效。结缔组织增生型被致密的纤维化间质包围，可能阻碍了 CAR-T 细胞疗效，这种亚型的患者不太可能从 CAR-T 细胞治疗中获益；而推挤型无明显纤维化，CAR-T 细胞更易浸润并发挥作用，这种缺乏致密基质屏障的亚型可能会使其接受 CAR-T 细胞治疗的疗效更好；替换型因肿瘤广泛浸润，可能影响 CAR-T 细胞的浸润和功能发挥，从而导致治疗反应可能不佳。

● 肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）密度

肿瘤微环境中 TIL 的密度被认为是一个预测免疫治疗反应的指标。TIL 水平高的患者可能从 CAR-T 细胞治疗中获益更多，而 TIL 水平较低的患者可能需要联合免疫检查点抑制剂治疗。

● 分子分型

分子分型的最新进展，包括基因组学、表观基因组学和基于通路的分类，为不同结直肠癌亚型对 CAR-T 细胞治疗的免疫活性和反应性提供了更深入的见解。在四种基于基因分子的表达一致性分型（CMS）中，CMS1（MSI-免疫型）似乎是 CAR-T 细胞治疗的理想候选者，因为它具有免疫富集的微环境，具有高 TILs 和升高的免疫检查点活性。相比之下，CMS4（间充质型）与广泛的间质浸润、纤维化和免疫细胞存在不良相关，这类患者接受 CAR-T 细胞治疗是否具有疗效仍有待确定，使其不能成为较为优选的 CAR-T 细胞治疗的候选亚型。

小结

总之，CAR-T 细胞疗法在治疗结直肠癌方面具有应用前景，其有效性和安全性已得到初步证实。尽管诸如免疫抑制微环境、肿瘤异质性和物理屏障等挑战限制了其有效性，但科学界正在改进 CAR-T 细胞设计以提高其特异性和安全性，同时也在积极探索 T 细胞受体（TCR）工程 T 细胞、NK 细胞等替代细胞类型，以克服 CAR-T 细胞的局限性。相信在不久的将来，CAR-T 细胞治疗将会成为结直肠癌重要的治疗手段之一。

一文梳理结直肠癌 CAR-T 细胞治疗进展

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