药物多晶型分析检测及影响因素

同一物质在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，所以经常出现原料药小试和中试过程中晶型可能不同，生产或储藏过程中晶型可改变、批量间可产生差异，因此许多结晶药物都存在多晶现象。

同一药物的不同晶型在外观（形状、质地及边面性质）、溶解度、熔点、溶出度、颗粒形态、光学特性、颜色、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。因此对存在多晶型的药物进行研发时对晶型的分析已成为所不可缺少的重要组成部分。

目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。

上述分析手段在药物多晶型的晶型分析方面发挥各自重要的作用，但这些分析方法并不是孤立的，在实际工作中，经常综合使用、互相补充。如分析水合物，常用热重分析和差示扫描量热分析，同时需采用溶解度和特性溶出度试验以及X射线衍射法进行试验。影响晶型稳定性的因素以水分，温度为主，而变温，变湿-XRPD就发挥其用途了。可以考察在不同温湿度条件下化合物的晶型变化。

因为 药物多晶型会影响产品的安全性，还可能涉及到专利、质量问题，所以我们在研发过程中需要要充分研究多晶型是否存在，一般从原料和制剂两个方面都要研究。

原料药开发时首先查阅文献、专利，搜集所有的相关资料，仿制时要对原研的产品进行剖析，分析可能的晶型，其次进行实验，考察不同温度、溶剂、搅拌、冷却速度等条件下的结晶情况，分析产品的晶型。如果有多晶型存在，研究清楚相关的物化特性，及不同的晶型相互转化条件（建立包装和储放的根据）。

制剂在加工过程中也要考察有没有晶型的改变。加热、熔融、研磨、混悬、压力、湿度、酸碱等操作条件下都会有可能引起晶型的改变。了解并掌握这些影响因素，有利于合理设计处方，制定工艺方案，避免产生不希望的晶型，使亚稳定型稳定化，从而保证药品质量及临床药效。

一般规定，申报批（临床、生物等效）所用药物晶型必须与上市的生产批一直。晶型的转变只有在证明对产品临床安全、药效以及质量无显著影响情况下才可以，而这一般需要毒理和临床实验的验证。

ICHQ6中关于多晶型考察的决策树供大家参考（取自丁香园）：

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