乳腺癌的术后复发是影响患者长期生存的重要因素，尽管一些治疗策略在预防术后复发方面显示出潜力，但由于肿瘤细胞的凋亡抵抗和术后免疫抑制特性，取得令人满意的抗复发效果仍然面临巨大挑战。
近期，西安电子科技大学生命科学技术学院王忠良教授团队提出了一种革新的自驱动“焦亡之光”策略（如图1所示），通过注射自催化过氧化铜纳米复合水凝胶（CP@Gel），结合DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨（DAC），有效地诱导细胞焦亡并增强抗肿瘤免疫反应。这一新策略不仅能够直接杀死残余肿瘤细胞，还能通过重塑肿瘤微环境，激活抗肿瘤免疫反应来抑制三阴性乳腺癌（TNBC）术后复发，展示了基于细胞焦亡与机体免疫的双效机制在抗乳腺癌术后复发方面的巨大潜力。这一多重治疗机制的设计不仅提高了治疗效能，也突破了传统疗法的局限性，为未来癌症治疗提供了新的思路和临床应用前景。该工作以“Injectable Autocatalytic Hydrogel Triggers Pyroptosis to Stimulate Anticancer Immune Response for Preventing Postoperative Tumor Recurrence”为题发表于《Advanced Science》上（Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 28:e2408415.）。文章共同第一作者为西安电子科技大学饶志萍讲师、陈壮博士后、以及西安外事学院朱钰彤老师，中国医科大学叶冬熳为共同通讯作者。该研究受到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、陕西省重点研发计划项目等资助。
图1 DAC+CP@Gel通过触发焦亡和抗肿瘤免疫反应预防乳腺癌术后复发此项工作是该团队近期关于细胞焦亡与肿瘤治疗这一研究方向的最新进展之一。肿瘤治疗问题道阻且长，为此该团队探索了多种方法破解肿瘤治疗难点与痛点问题。该研究开创性地构建了一种集自催化过氧化铜纳米颗粒与可注射水凝胶于一体的治疗平台CP@Gel，并将其与临床应用的DNA甲基转移酶抑制剂——地西他滨（DAC）进行联合应用，旨在通过诱导细胞焦亡并激活抗肿瘤免疫，以有效抑制TNBC的生长及术后复发。该策略的核心在于细胞焦亡不仅可以直接清除对传统凋亡途径具有抵抗性的残留癌细胞，“焦亡之光”还会照亮免疫之路，通过释放肿瘤相关抗原和各种细胞因子重塑肿瘤免疫原性和免疫微环境，实现强烈的抗肿瘤免疫反应。具体而言，CP@Gel在被注射至肿瘤部位后，其内含的自催化过氧化铜成分能够持续释放并催化产生活性氧（ROS），这一过程不依赖于肿瘤局部的过氧化氢水平，进而触发细胞内半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的激活。与此同时，预先给予的DAC处理有效抑制了GSDME基因的甲基化修饰，显著提升了GSDME蛋白的表达水平。被激活的Caspase-3随后切割GSDME，诱发剧烈的细胞焦亡现象，直接导致癌细胞死亡，并伴随大量肿瘤相关抗原、损伤相关分子模式（DAMPs）及免疫刺激性细胞因子的释放激活抗肿瘤免疫反应。体内实验数据表明，采用DAC联合CP@Gel的治疗方案后，局部TNBC的复发率显著降低，具体而言，相较于对照组，复发率显著下降（如图2），这一成效不仅验证了药物持续释放、自催化反应与表观遗传修饰三者间成功整合的有效性，也彰显了基于细胞焦亡与可注射水凝胶辅助策略在预防TNBC术后复发领域的巨大应用潜力。
图2 DAC+CP@Gel在4T1肿瘤切除模型中有效抑制肿瘤复发综上所述，本研究的意义不仅在于为TNBC术后复发的治疗提供了新的视角和策略，更在于其对免疫微环境的调节作用进一步拓宽了细胞死亡机制在癌症免疫治疗中的应用范畴，为开发高效、低毒的癌症治疗新方法奠定了坚实的理论基础和实践依据，也为实现更持久的肿瘤抑制和术后长期生存带来了希望。
论文信息：
Rao Z, Zhu Y, Chen Z, Luo Y, Yang Z, Liu W, Qiao C, Xia Y, Yang P, Ye DM, Wang Z. Injectable Autocatalytic Hydrogel Triggers Pyroptosis to Stimulate Anticancer Immune Response for Preventing Postoperative Tumor Recurrence. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 28: e2408415. doi: 10.1002/advs.202408415. Epub ahead of print. PMID: 39465669.
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202408415
相关进展
唐本忠院士/宁峙彭教授等 ACS Nano：刺激响应性水凝胶靶向CSC增强PTT抑制乳腺癌复发和转移
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