"冰桶挑战"曾经在互联网上风靡一时，让更多的公众了解了一种罕见的疾病--肌萎缩侧索硬化症（ALS），也常被称为"渐冻症"，它位列世界五大疑难杂症之一。在这一挑战活动的发起人之一帕特里克·奎恩（Patrick Quinn）的生命中，他与渐冻症进行了长达7年的顽强抗争。然而，最终他未能战胜病魔，在37岁的年纪离世。
奎恩的离世让人深感痛惜，但他所发起的"冰桶挑战"却在公众中掀起了对渐冻症这一罕见病的关注浪潮。通过这一活动，更多的人开始了解并关注渐冻症患者的生活和挑战，从而推动了社会对这一疾病的认知和关注度的提升。
一、什么是渐冻症？
渐冻症，医学上称为肌萎缩侧索硬化（ALS），已被世界卫生组织（WHO）列为五大无解疾病之一。这种运动神经元疾病格外常见，不幸的患者在患病之后的3到5年内，往往将面临瘫痪甚至生命的终结。ALS的发病机制与运动神经元中突变型超氧化物歧化酶1（SOD1）蛋白和神经丝的积累有关，这凸显了缓解疾病治疗的迫切需要。目前的疗法，例如利鲁唑和依达拉奉，只能缓解症状。
二、Toferson上市
值得注意的是，在2023年4月25日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一款名为
Toferson
的
反义寡核苷酸（ASO）药物
上市，这一举措为治疗SOD1基因突变的渐冻症患者带来了新希望，也是首个也是唯一一个针对ALS的基因疗法。
Toferson是一种反义寡核苷酸（ASO），由渤健和lonis共同开发，专门针对SOD1突变基因产生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的产生（图1）2,5。Toferson通过鞘内给药，直接进入脊髓周围的脑脊液。它进入运动神经元并与SOD1 mRNA特异性结合，形成RNA-DNA杂合体。这种杂合体是RNase H依赖性杂交体的底物，它会切割RNA链，导致突变型SOD1 mRNA的降解。最终使血浆突变型SOD1蛋白和神经丝轻链减少2。
当SOD1基因发生突变，错误地表达时，它会在我们的大脑和脊髓中产生异常的SOD1蛋白。随着这些异常蛋白的不断积累，它们会逐渐损害控制身体各种肌肉运动的神经细胞。当神经细胞受损或被破坏时，会释放神经丝，突变SOD1蛋白积累得越多，被杀死的神经细胞就越多，脑脊液和血液中的神经丝水平也就越来越高，因此，神经丝水平被认为是渐冻症疾病进展的重要生物标志物。当这种伤害积累到一定程度时，就会引发渐冻症的主要症状，表现为身体活动变得笨拙、力量减弱以及肌肉萎缩等现象。对于这种携带SOD1基因突变的侵袭性渐冻症患者，他们的ALSFRS-R评分通常每个月损失1-1.5分。如果不进行治疗，预期该患者的疾病进展会非常快，并在6-12个月内导致严重残疾，并且很可能在1.5-2年内死亡。
图一 来源文献2
三、Toferson治疗SOD1-ALS的安全性和有效性
关于Toferson对于治疗SOD1-ALS的安全性和有效性如何评估的问题，一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入了50例SOD1突变的成年ALS患者。该研究的主要焦点在于对药物的安全性和药代动力学进行考察，同时监测治疗第85天时脑脊液中的SOD1蛋白浓度相对于基线的变化情况。结果显示，Toferson在治疗过程中总体呈现安全特性，并能够显著降低脑脊液中SOD1蛋白的水平。
为了更全面地了解Toferson的安全性和潜在的临床效益，研究团队随后开展了一项更大规模的Ⅲ期临床研究，即VALOR研究。该研究共纳入了108例SOD1突变的成年ALS患者。
在关键的分析数据中（n=60），相较于安慰剂组，使用Toferson治疗的患者在第28周时，其在ALSFRS-R评分上的下降程度较基线更小。虽然这一主要指标的变化没有达到统计学上的显著水平（差异1.2分，P=0.97），但在疾病进展及临床功能的多个次要和探索性评估项目中，观察到了倾向于Toferson的积极趋势。
此外，根据VALOR研究及开放标签扩展研究的12个月数据，早期采用Toferson治疗可以减缓患者在运动和呼吸功能、肌肉力量以及生活质量方面的下降速度。
四、结语
肌萎缩侧索硬化症，作为一种神经退行性疾病，可导致脊髓和大脑的运动神经元遭受严重损伤，最终走向变性和死亡。在这种疾病的发病过程中，一个不容忽视的因素便是运动神经元内部突变型SOD1蛋白以及神经丝的异常堆积。渐冻症作为一种复杂的病症，其中仅有少数--大约2%至6%的患者--被确认携带有SOD1基因的突变。这类特殊的渐冻症病例多数情况下呈现出家族遗传的特性，但值得注意的是，在部分非家族遗传的散发性渐冻症患者中，也观察到了SOD1基因的突变现象。
Toferson已获得了美国食品和药物管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）的认证许可，被正式批准为针对携带SOD1基因突变的渐冻症成年患者的治疗手段。在针对ALS的关键发病机制的研究中，Tofersen的诞生可谓是一场革命性的突破。作为首个，同时也是迄今为止唯一的基因疗法，它为治疗肌萎缩侧索硬化提供了一条全新的途径。然而，关于Toferson是否对除了SOD1基因突变以外的渐冻症类型具有相似疗效，目前仍是一个未知数，这需要更深入的研究来揭示。
研究团队透露，他们接下来的工作重点将聚焦于对接受Toferson治疗的患者的详细结果进行分析。尽管该药物在部分患者中取得了积极的治疗效果，但并非所有患者都表现出相同的响应程度。这背后可能涉及药物的剂量调整问题，同时也不能排除是由于在不同阶段的渐冻症患者中使用该药物所导致的疗效差异。这些问题均是研究团队接下来需要深入探讨和解决的。
图二 Toferson（商品名Qalsody）
参考文献：
1.Zhou W, et al. Current insights in the molecular genetic pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurosci. 2023 Aug 10;17:1189470.
2.Saini A, et al. Breaking barriers with tofersen: Enhancing therapeutic opportunities in amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol. 2023 Nov 17.
3.中华医学会神经病学分会肌萎缩侧索硬化协作组. 肌萎缩侧索硬化诊断和治疗中国专家共识2022. 中华神经科杂志. 2022;55(6):581-588.
4.Miller T, et al. Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2020 Jul 9;383(2):109-119.
5.https://www.als.org/navigating-als/living-with-als/fda-approved-drugs/tofersen
6.Miller TM, et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1099-1110.
7.https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-partner-biogen-provides-update-tofersen-phase-3-valor
8.https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-provides-update-fda-advisory-committee-meeting-tofersen
