Artificial intelligence in drug development
(Nature Medicine, IF: 58.7)
Drug development is a complex and time-consuming endeavor that traditionally relies on the experience of drug developers and trial-and-error experimentation. The advent of artificial intelligence (AI) technologies, particularly emerging large language models and generative AI, is poised to redefine this paradigm. The integration of AI-driven methodologies into the drug development pipeline has already heralded subtle yet meaningful enhancements in both the efficiency and effectiveness of this process. Here we present an overview of recent advancements in AI applications across the entire drug development workflow, encompassing the identification of disease targets, drug discovery, preclinical and clinical studies, and post-market surveillance. Lastly, we critically examine the prevailing challenges to highlight promising future research directions in AI-augmented drug development.
药物开发是一项复杂且耗时的工作，传统上依赖于药物开发人员的经验和试验性实验。随着人工智能（AI）技术的出现，特别是新兴的大型语言模型和生成式AI的快速发展，这一范式有望被重新定义。AI驱动的方法已经开始在药物开发流程中融入，并在提高效率和效果方面带来了细微但深远的改进。在此，我们概述了AI在药物开发工作流程中各个环节的最新应用进展，包括疾病靶点的识别、药物发现、临床前研究、临床研究以及上市后监测。最后，我们对当前的挑战进行了批判性分析，并提出了在AI增强药物开发方面的未来研究方向。
本篇文章讨论了人工智能（
AI）在药物开发各个阶段的应用，包括靶点识别、药物发现、临床试验及上市后监测，并探讨了当前的挑战和未来方向。
• 传统药物开发成本高、周期长（平均12-15年，约26亿美元）。
• 成功率低（临床试验成功率 <10%），原因包括：
• 传统方法（如基因敲除筛选）耗时、劳动密集且失败率高。
• AI 通过多组学数据分析、图深度学习（Graph Neural Networks, GNNs）等技术识别潜在靶点，提高靶点发现的准确性。
• 知识图谱与AI结合可揭示基因与疾病之间的关系，提高靶点预测能力。
• AI提高分子对接效率，利用深度学习预测配体-受体相互作用，提高虚拟筛选成功率。
• 结合AlphaFold2和RosettaFold预测复合体结构，但仍面临蛋白口袋柔性问题。
• AI可用于 de novo 设计（从头设计新化合物）。
• 图神经网络（Graph Neural Networks）构建分子结构。
• AI可结合强化学习优化药物设计，提高成药性、合成可行性。
(4) ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）预测
• AI 通过深度学习提高 ADMET 性能预测准确度，减少临床试验失败风险。
• 采用 图神经网络（GNNs） 处理分子图结构数据，提高ADMET预测能力。
• 计算机辅助合成规划（CASP）结合AI，提高化学合成效率，降低成本。
• AI结合 回溯合成分析（Retrosynthesis Analysis） 进行自动化反应预测。
3. AI 在临床试验和真实世界数据（RWD）分析中的应用
• AI可通过多组学数据挖掘生物标志物，提高疾病预测和个性化治疗能力。
• 例如，AI可分析CD8+T细胞形态学特征，预测败血症预后。
• 例如，Unlearn.ai等公司通过数字孪生技术优化临床试验设计。
• 药物重定位（Drug Repurposing）：
• AI分析生物医学数据库，发现现有药物的新适应症。
• 例如，AI辅助新冠病毒（COVID-19）药物重定位。
• 训练数据有限，数据共享和隐私法规限制AI在药物开发中的应用。
• 真实世界数据（RWD）噪音较大，影响模型预测准确性。
• 药物设计需要在疗效、安全性、合成可行性等方面权衡，但目前AI算法难以同时优化多个目标。
3. 可解释性（Interpretability）：
• AI药物设计过程大多是“黑箱”，缺乏透明度，影响临床医生和监管机构的信任度。
4. 未成药靶点（Undruggable Targets）：
• AI 在蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶点上的预测仍有较大挑战。
• 许多深度学习算法需要大量计算资源，对小型研究团队形成障碍。
• 结合多模态AI（如结合基因组、蛋白组、临床数据）优化预测能力。
• AI可结合第一性原理（First Principle）物理模型，提高预测精度。
• 采用可解释AI（XAI）技术，提高模型透明度，促进监管审批。
• 结合生成式AI（如ChatGPT、Gemini）、深度强化学习和自监督学习，提高AI在药物设计中的应用效率。
• AI结合真实世界数据（RWD），优化个体化治疗方案。
• AI正在重塑药物开发流程，提高新药研发的效率和成功率。
• 尽管AI已广泛应用于靶点发现、药物筛选、合成规划和临床试验，但仍存在数据质量、可解释性、计算资源等挑战。
• 未来，AI结合多模态数据、强化学习和物理化学知识，将推动药物研发进入智能化、个性化和高效的新阶段。
AI在药物开发领域正逐步展现其巨大潜力，从靶点识别、药物筛选到临床试验和药物重定位，都取得了显著进展。尽管仍有挑战需要克服，但随着技术的持续进步，AI有望加速创新药物的研发，推动精准医疗的发展。
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