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【期刊导读】李国军/宋建新教授团队：非活动性HBsAg携带人群和核苷经治慢乙肝患者经聚乙二醇干扰素α治疗的临床治愈率均超过30%

雨露肝霖  · 公众号  ·  · 2023-03-27 17:00

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编者按

目前已有大量研究证明聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗非活动性HBsAg携带人群（IHC）和核苷（NA）经治的慢乙肝（CHB）患者能获得较高的临床治愈率（ 相关链接一 、 二 、 三 ），且持久性良好。
近期，深圳市第三人民医院的李国军教授团队与华中科技大学同济医学院附属同济医院的宋建新教授团队在Journal of Viral Hepatitis上共同发表相关研究，结果表明经倾向评分匹配（PSM）后， IHC和N A经治的 CHB患者经 PEG IFN α 治疗 24 周时的HBsAg清除率分别为36.84%和32.63% ，二者无显著性差异。 基线HBsAg水平和12周HBsAg下降 可预测其24周的HBsAg清除， ALT水平升高 也与早期HBsAg清除相关。


研究方法

这是一项双中心回顾性的真实世界临床研究，所有患者均来自于2019年至2022年在华中科技大学同济医学院附属同济医院和深圳市第三人民医院就诊，年龄为20 - 60岁。入组的IHC和NA经治的CHB患者均要求HBsAg < 1000 IU/mL、HBeAg阴性、伴或不伴HBeAb阳性。

此外，IHC组还需满足以下条件：初治、ALT水平持续正常、HBV DNA < 2000 IU/mL。CHB组患者需满足：NA治疗前ALT水平呈波动或持续异常、HBV DNA > 2000 IU/mL，在加用IFNα前接受至少6个月的NA治疗，直至HBV DNA低于检测下限。


治疗方案


IHC组使用PEG IFNα单药或联合NA治疗；NA经治的CHB组，在原有基础上加用PEG IFNα治疗。若出现HBsAg清除则继续巩固治疗12 - 24周，若HBsAg较原先无明显下降则停止治疗，疗程应不少于24周。 主要疗效指标是第24周时的H B s Ag 清除。次要疗效指标为治疗结束时HBsAg下降至100 IU/mL、HBsAg血清学转换和ALT复常。


患者基线

最终纳入328例患者，其中IHC组119例，CHB组209例。由于这些患者处于慢乙肝感染的不同阶段，所以基线年龄、HBsAg水平和ALT水平差异较大。使用1 : 1倾向评分匹配（PSM）来平衡这些差异，最终两组共190例匹配成功。

患者基线特征



研究结果

01

基于PEG IFNα治疗24周，IHC组和CHB组的HBsAg清除率均可达30%以上

PSM前，第24周时IHC组和CHB组累积HBsAg清除率分别为 39.50% 和 28.71% （ P 36.84%和 32.63% （ P > 0.05），两组无统计学差异。此外，24周时IHC组和CHB组的HBsAg血清学转换率分别为20.17%（PSM：16.84%）和12.92%（PSM：15.79%），均无显著差异。

在后续的治疗中，IHC组共有76例患者完成了36周的疗程，CHB组有193例继续延长治疗。在36周时，IHC组新增9例HBsAg清除患者，CHB组新增20例。

两组患者PEG IFNα治疗期间累积HBsAg清除率

（A）PSM前（B）PSM后





02

基线HBsAg低水平的患者可更快实现HBsAg清除

为了确定基线HBsAg与早期HBsAg清除之间的关系，将HBsAg水平分为3个亚组：HBsAg < 100 IU/mL，100 ≤ HBsAg < 500 IU/mL和500 ≤ HBsAg < 1000 IU/mL。 24周时，H B s Ag 清除主要发生在基线H B s Ag 水平低的患者中。基线H B s Ag < 100 IU/mL 比 HBsAg 为 100 - 500 IU/mL 的 HBsAg 清除率更高 （PSM前，IHC组：47.44% vs 32.26%， P = 0.149；CHB组：42.86% vs 26.09%， P = 0.019；PSM后， IHC 组： 49.12% vs 25.00% ， P = 0.034； CHB 组： 45.83% vs 23.08% ， P = 0.028）。当HBsAg水平在500 - 1000 IU/mL之间，没有患者在24周时达到HBsAg清除。

两组患者的HBsAg清除率（A）PSM前（B）PSM后


03

PEG IFNα治疗期间，IHC和CHB患者的HBsAg水平持续下降

总体而言，在PEG IFNα治疗期间，两组的HBsAg水平一直呈下降趋势。在治疗前24周，HBsAg < 10 IU/mL的患者所占比例逐渐增加，而HBsAg >100 IU/mL的患者比例逐渐下降。24周时，HBsAg < 10 IU/mL的患者在IHC组和CHB组中分别占91.60%（PSM：89.47%）和79.43%（PSM：81.05%）。

两组早期治疗期间不同HBsAg水平的患者比例

04

IHC和CHB组在PEG IFNα治疗期间出现ALT升高的患者比例相似

PSM后，两组中大多数患者在PEG IFNα治疗早期发现ALT水平升高。第4周时，ALT水平超过5 × ULN的患者在两组中均占到5.3%，IHC组的ALT水平最高可达725 U/L，CHB组最高达388 U/L。并且，两组 早期HBsAg清除的患者1 2 周的中位ALT水平高于H B s Ag 未清除患者， IHC组为64.0 vs. 37.5 U/L，CHB组为55.0 vs. 40.0 U/L 。 总体而言，IHC组和CHB组治疗24周时ALT水平升高的比例大致相似（ P > 0.05）。在完成疗程后停用PEG IFNα，ALT水平逐渐下降并恢复正常。

两组早期治疗发生ALT升高的患者比例

05

基线HBsAg水平和12周HBsAg下降可预测24周的HBsAg清除

多因素分析发现， 基线HBsAg水平和12周HBsAg的下降是预测24周时两组患者HBsAg清除的独立因素 ，而12周时HBsAg水平只能作为IHC组的预测因素。从基线到12周HBsAg下降的AUC值在IHC组为0.790（敏感度：0.681，特异性：0.806），CHB组为0.852（敏感度：0.746，特异性：0.807）。IHC组和CHB组中 基线HBsAg水平 的最佳cut-off值分别为219.86 IU/mL和217.17 IU/mL。对于 12周的HBsAg下降水平 ，IHC组和CHB组的最佳cut-off值分别为1.10 log 10 IU/mL和1.14 log 10 IU/mL。

两组PEG IFNα治疗后24周HBsAg清除的预测因素

06

PEG IFNα单药或联合治疗IHC的HBsAg清除率一致

为了评估IHC组采取不同治疗方法是否存在差异，将IHC组分为两个亚组，其中78例采用PEG IFNα单药治疗，41例采用PEG IFNα联合NA治疗，并比较两个亚组的HBsAg清除率。第12周时，单药组的HBsAg清除率为19.23%，联合组为20.95%。第24周时单药组和联合组的HBsAg清除率均明显升高，分别为41.03%和36.59%，但两个亚组间无统计学差异。

IHC组单药与 PEG IFNα 联合治疗后的HBsAg清除率

肝霖君有话说

本研究再次表明， IHC人群和NA经治的CHB患者都是目前临床治愈的优势人群，经过基于PEG IFNα治疗的HBsAg清除率均可达30%以上。本研究中因患者基线HBsAg水平较低，治疗24周的HBsAg清除率即达到30%以上。延长治疗可增加HBsAg清除，治疗36和48周后，两组人群的HBsAg清除率逐渐上升，这也提示我们如果PEG IFNα短期治疗未达到预期效果，也可以通过适当延长疗程，以获得更高的临床治愈率。

此外，基线HBsAg水平和12周HBsAg下降可预测其24周的HBsAg清除，这也与之前的研究一致（ 相关链接一 、 二 ），另外ALT水平升高也与PEG IFNα治疗早期HBsAg清除相关（ 相关链接 ）。若要预测更远期的HBsAg清除，则可能需要采用24周或48周HBsAg下降幅度来预测（ 相关链接 ）。

参考文献：

Zhang WC, Song JX, Li GJ , et al. Early clinical efficacy of pegylated interferon treatment in patients with different phases of chronic HBV infection: A real-world analysis[J]. J Viral Hepat, 2022.

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