人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗学的最新发展

摘要：人类乳头瘤病毒（HPV）与5%的癌症有因果关联，包括宫颈癌、阴茎癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和口咽癌。最具致癌性的HPV是HPV-16，它在导致癌症的类型中占主导地位。同样有足够的证据表明HPV类型18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59会导致宫颈癌。L1蛋白，当组装成病毒样颗粒时，会诱导产生HPV型特异性中和抗体，这是所有商业HPV疫苗的基础。目前有六种获得许可的预防性HPV疫苗：三种二价疫苗、两种四价疫苗和一种九价疫苗。二价疫苗可预防与超过70%宫颈癌相关的HPV类型16和18。预防性疫苗针对的是性行为开始前的儿童，但现在也有补种运动，已被证明在减少HPV感染和疾病方面也是有益的。成人在治疗宫颈病变或复发性喉乳头瘤病后接种HPV疫苗已对复发产生影响。性别中立的疫苗接种将提高群体免疫，并预防男性和女性的感染。HPV疫苗对艾滋病毒感染者具有免疫原性，但需要更多的研究来评估疫苗的长期影响，并确定是否需要进一步的加强剂。

1.与人类乳头瘤病毒相关的癌症

人类乳头瘤病毒（HPV）与5%的癌症有因果关联，包括宫颈癌、阴茎癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和口咽癌。还有证据显示HPV在结膜癌中的作用。最重要的与HPV相关的癌症是宫颈癌（见图1）；超过95%的宫颈癌与HPV有关，2018年全球约有570,000例新病例和311,000例死亡。宫颈疾病的负担分布不均，超过85%的病例和死亡发生在低收入和中等收入国家。这些差异主要是由于宫颈癌症筛查和治疗项目不佳[7]。HPV与高达70%的口咽癌有关，欧洲和北美的口腔鳞状细胞癌（OSCCs）持续上升。在美国，口咽癌现在比宫颈癌病例更多，是与HPV相关的头号癌症。尽管HPV在食管癌中的作用尚不确定，但可以在这些癌症的一个亚组中检测到HPV。在南非进行的一项研究表明，食管癌与抗HPV-16 IgG抗体水平增加有统计学显著关联。据估计，全球每年有30,416例由HPV引起的鳞状细胞肛门癌病例。其中三分之二的病例发生在女性身上。

2.人类乳头瘤病毒的结构

乳头瘤病毒颗粒直径约为60纳米，由72个五聚体组成，包围着一个圆形的双链DNA基因组。HPV基因组编码一个调节区，两种结构蛋白（L1和L2）和一些早期蛋白（E1-7）。早期蛋白在病毒复制以及高风险HPVs的致癌中发挥作用。L1是主要的衣壳蛋白，L2是一个次要的结构蛋白，构成五聚体。L1蛋白自我组装成病毒样颗粒，构成当前HPV疫苗的基础。

HPV属于乳头瘤病毒科和第一乳头瘤病毒亚科。大多数HPV属于Alphapapillomavirus、Betapapillomavirus和Gammapapillomavirus属。HPV的分类基于L1基因的序列。不同的亚科共享不到45%的L1序列一致性，不同属与其他属相比有不到60%的序列一致性。在属内，HPVs的分类进一步根据L1基因的序列被分类为类型或物种。HPV类型与任何其他PV类型的L1序列差异至少为10%；差异在2-10%之间的称为亚型，差异小于2%的称为变体。HPV类型的命名由国际HPV参考中心（Hpvcenter.se）负责。要描述一种新的HPV类型，DNA必须被克隆和测序，克隆和序列必须提交给国际HPV参考中心，如果它是新的，将被分配一个独特的HPV类型编号。有221种官方HPV类型。然而，还有数据库拥有尚未克隆的HPV序列，在这些数据库中有另外592种假定的新HPV类型存在，使HPV类型的总数超过800。

3.与癌症和生殖器疣相关的HPV类型

特定的HPV类型被分类为对人类致癌（第1组）。最具致癌性的HPV是HPV-16，它在导致癌症的类型中占主导地位。同样有足够的证据表明HPV类型18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59会导致宫颈癌。HPV类型26、53、66、67、70、73、82、30、34、68、69、85和97有有限的证据表明会导致宫颈癌。HPV-16和18约占全球癌症的70%。在癌症中发现的最普遍的HPV类型已经通知了筛查和疫苗接种中检测到的HPV类型。GARDASIL9®含有来自HPV类型的VLP 6、11、31、33、45、52和58，应该能预防90%导致宫颈癌的HPV，而二价和四价疫苗应该能预防70%的感染。在非洲，HPV-35在高达10%的癌症中被发现，这种类型在当前疫苗中不存在。

超过90%的生殖器疣由HPV-6和HPV-11引起。九价和四价疫苗不仅可以预防生殖器疣，还可以预防导致癌症的HPV类型。

4.HPV疫苗

HPV L1蛋白，当组装成病毒样颗粒（VLPs）时，会诱导产生针对特定HPV类型的中和抗体，这是所有商业HPV疫苗的基础。首次证明VLPs能够保护免受感染的概念来自于动物模型。犬口腔乳头瘤病毒（COPV）L1基因在杆状病毒表达系统中产生，并注射到小猎犬体内。接种疫苗的动物对COPV的实验性挑战具有抵抗力。此外，被动注入的血清免疫球蛋白也能保护免受感染，证实了保护是抗体介导的。通过牛乳头瘤病毒和棉尾兔乳头瘤病毒的挑战模型，进一步证实了基于L1 VLP的疫苗作为有效的预防性疫苗。这些结果以及证明HPV L1能够组装成VLPs，为开发HPV疫苗提供了概念证明。

目前，有六种获得许可的预防性HPV疫苗：三种二价疫苗、两种四价疫苗和一种九价疫苗（见表1）。首次对HPV预防性疫苗的有效性试验是针对GARDASIL®和Cervarix®。GARDASIL®是一种四价疫苗，携带HPV-16、HPV-18、HPV-6和HPV-11 VLPs。Cervarix®是一种二价疫苗，含有HPV16和HPV-18 VLPs。两种疫苗在保护免受疫苗HPV类型的感染以及宫颈上皮内瘤变3级方面都表现出极佳的效果，并且具有良好的安全性。在GARDASIL®试验中观察到对阴道/外阴病变和生殖器疣的保护。关于新型HPV疫苗的信息较少。两种新型中国疫苗在一项随机、盲法、非劣效性III期试验中进行了测试，以确定它们新型四价和九价HPV疫苗（4vHPV，HPV 6/11/16/18；9vHPV，HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58）的有效性，并且被证明在免疫原性和安全性方面不逊于GARDASIL®（4vHPV，HPV 6/11/16/18）。GARDASIL9®不仅适用于45岁以下男女的生殖器官病变，而且最近，FDA还将由HPV类型16、18、31、33、45、52和58引起的口咽部和其他头颈部癌症列为该疫苗的适应症。

HPV疫苗接种可诱导高水平的HPV型特异性抗体，远高于自然感染期间诱导的滴度。16岁以下儿童的免疫接种比年龄较大的儿童和成人产生显著更高的抗体滴度。接种GARDASIL®或GARDASIL9®后，疫苗中HPV类型的抗体滴度随时间下降，HPV-18和45抗体的下降速度比其他HPV型抗体快。尽管抗体滴度下降，但似乎仍然可以保护免受感染。Cervarix®诱导的抗体滴度高于GARDASIL®。在一项研究中，接种GARDASIL®或Cervarix®的女性中，15%的339名GARDASIL®接种者在接种后2-12年没有可检测到的HPV-18中和抗体。相比之下，所有342名Cervarix®接种者都有HPV-18中和抗体。与接种GARDASIL®后的2-4年相比，HPV-16的几何平均滴度在5-7年后减半。Cervarix®诱导的更高抗体滴度也导致了对疫苗中HPV类型的其他相关HPV类型的更多交叉保护。到目前为止，还没有HPV疫苗的保护相关性，说明需要抗体滴度来保护免受感染，因为保护免受感染所需的最低抗体滴度未知。抗体测试也没有标准化，这使得研究之间的比较具有挑战性。

全球对HPV疫苗接种的持续监测继续证实疫苗的有效性以及疫苗的安全性。在美国，与接种前时期相比，疫苗时代的HPV流行率进行了比较。在性经验丰富的女性中，GARDASIL®疫苗的影响在接种女性中为90%，在未接种女性中为74%，表明未接种人群中群体免疫的效果。对非疫苗HPV类型没有影响。在西班牙，观察到与疫苗相关的HPV类型的流行率显著降低，宫颈病变的前恶性病变也显著减少。然而，一项研究报告称，尽管疫苗类型得到了控制，但HPV-31、HPV-52和HPV-45的比例有所增加。

在性别中立的学校HPV疫苗接种引入后，生殖器疣的显著减少。认为是在出生时从母亲那里获得的青少年发病复发性呼吸道乳头瘤病（JORRP）在美国似乎正在下降。这种下降被认为是由于HPV疫苗接种，一旦疫苗覆盖率足够高，这种疾病应该会消失。

表1. 六种HPV疫苗的特征。

5.全球HPV疫苗实施

2018年5月，世界卫生组织（WHO）总干事Tedros Ghebreyesus博士呼吁采取行动，目标是在2030年之前将宫颈癌作为一个公共卫生问题消除，目标是90%的女孩在15岁之前完全接种HPV疫苗，这将使到2045年宫颈癌的发病率减少42%。世界没有达到实现这一目标的轨道。截至2022年11月底，已有125个国家（64%）在其国家免疫计划中为女孩引入了HPV疫苗，47个国家（24%）包括了男孩（见图2）。COVID-19大流行对中低收入国家的HPV疫苗接种产生了重大影响。需要通过采用学校基础的交付方式，增加全球对HPV疫苗接种的投资。提议的单剂量运动将加速覆盖。令人关注的是，许多宫颈癌发病率最高的国家（图1）尚未在其国家免疫计划中包括HPV疫苗（图2）。这些国家将从九价疫苗中受益更多，而不是二价或四价疫苗，因为九价疫苗将提供更广泛的保护。中低收入国家已在其国家免疫计划中引入了二价或四价疫苗。相比之下，九价疫苗主要在具有良好宫颈癌预防和治疗计划的高收入国家使用。

图2. 全球HPV疫苗引入情况，深绿色国家表示已引入HPV疫苗。感谢世界卫生组织允许发布这张图表，图表来源于 https://www.who.int/teams/immunization-vaccines-and-biologicals/diseases/human-papilloma-virus-vaccines-(HPV)/hpv-clearing-house/hpv-dashboard，最后访问日期为2023年6月26日。

6.减少HPV疫苗三剂至两剂或一剂方案的证据

在年轻女孩中实施三剂疫苗接种活动一直是一个挑战，因此将剂量减少到两剂或一剂将对疫苗接种活动产生积极影响。制造商现在推荐年轻女孩和男孩接种两剂，但对年龄较大的男孩和女孩则推荐三剂时间表（见表1）。一些最初的HPV疫苗有效性试验中有参与者只接受了一剂或两剂疫苗而不是三剂。这些试验的事后分析提供了减少剂量在免疫原性和HPV保护方面的有效性证据。在哥斯达黎加进行的一项大型试验中，Cervarix®三剂对HPV-16/18感染的有效性为77.0%（95% CI 74.7–79.1）；对于两剂，为76.0%（62.0–85.3），对于一剂，为85.7%（70.7–93.7）。第二剂接种的时间有所不同，对于在一个月后接种第二剂的两剂疫苗接种女性，疫苗对HPV-16/18感染的有效性为75.3%（54.2–87.5），对于在六个月后接种第二剂的人为82.6%（42.3–96.1）。在这个队列中，接种疫苗的参与者的抗体滴度远高于自然感染中观察到的，但接种较少疫苗剂量的抗体滴度较低。由于尚未为HPV疫苗建立保护的相关性，因此目前尚不清楚这将对长期保护产生什么影响。在印度进行的一项研究中，在十年随访时，报告称GARDASIL®疫苗的单剂提供了与两剂或三剂相似的对HPV-16和18持续性感染的保护。在肯尼亚进行了一项随机、多中心、双盲、对照试验，比较单剂GARDASIL9®或Cervarix® HPV疫苗接种与脑膜炎球菌免疫接种（女性年龄15-20岁）。一剂有效地预防了与多剂方案相似的持续性致癌HPV感染，该试验进行了18个月。一些计划中或正在进行的试验将产生数据，为单剂疫苗接种的实施提供信息。目前缺乏男孩接种一剂HPV疫苗有效性的证据。

7.世界卫生组织关于HPV疫苗接种的建议

2022年，世界卫生组织（WHO）免疫战略咨询专家组（SAGE）得出结论，证据支持单剂HPV疫苗与两剂时间表相比在保护HPV方面具有可比的水平。WHO现在推荐以下方案：

• 9至14岁女孩的一剂或两剂时间表。

• 15至20岁女孩和女性的一剂或两剂时间表。

• 21岁以上女性的两剂，间隔6个月。艾滋病毒感染者和免疫功能低下的人应接种三剂。如果不可能，至少接种两剂，因为在减少疫苗剂量的这一群体中存在知识差距。

8.补种HPV疫苗

国家HPV免疫通常在15岁以下儿童性行为前进行，通常针对9-10岁的儿童。提高疫苗覆盖率的一个策略是进行补种活动以增加覆盖率。理由是即使人们HPV检测呈阳性，他们可能没有感染疫苗中的所有HPV类型；延迟免疫将保护他们免受这些类型的感染。还有HPV类型的再感染可能性，因为自然感染的HPV并不能保护免受再感染或潜伏感染的重新激活。在英国，24-25岁的女性接种了疫苗，并与26-29岁未接种疫苗的女性进行了比较。HPV-16和18的检出率下降（3%至1%（p < 0.001））和CIN2（6%至3%（p < 0.001）），证实了补种活动的有效性。在美国18-26岁女性的补种疫苗研究中，CIN2+率下降了19%。在意大利，补种HPV疫苗（直到25岁）大大降低了所有宫颈异常的风险，并增强了群体免疫。补种疫苗已被证明具有益处，并且在某些人群中是成本效益的。

9.患有与HPV相关疾病的人群接种HPV疫苗

虽然当前的疫苗是预防性的，但在治疗与HPV相关的病变的患者中，包括宫颈上皮内瘤变（CIN）、生殖器疣、肛门肿瘤和复发性呼吸道乳头瘤病（RRP）中，已发现它们具有益处。进一步疾病抑制的机制被认为是防止HPV的进一步传播。在某些情况下，当在治疗后进行疫苗接种与治疗前进行疫苗接种时，观察到有效性的差异。对16项研究进行了系统回顾，这些研究涉及接受手术的宫颈病变女性接种了围手术期HPV疫苗。接种疫苗组的CIN 1、2和3的复发率显著低于未接种组。对22篇文章进行的荟萃分析报告了接种HPV疫苗的女性在接受CIN局部治疗时，与HPV-16或HPV-18相关的CIN复发风险降低的证据。在CIN女性中，治疗后接种HPV疫苗与CIN2+复发风险显著降低相关。需要进一步的随机对照试验来确认这一结果并指导患者管理。RRP是一种相对罕见的疾病，由HPV 6和11型引起的呼吸道乳头状瘤病毒感染。对RRP患者的疫苗接种导致手术之间的时间显著增加，这意味着它是有益的。在一项非随机试验中，新诊断或已确立的RRP患者接种了疫苗，两组都显示出RRP频率降低和疾病负担减轻。对RRP病例进行的荟萃分析以及手术表明，疫苗接种是手术的一个有益的辅助治疗。使用GARDASIL9®治疗对五例顽固性生殖器疣产生了积极影响。需要进一步的试验来确定这种治疗是否应作为标准护理推荐。

10. 为男孩和男性接种疫苗的理由

在性别中立疫苗接种中有两个方面需要考虑。首先是对群体免疫的贡献，其次是预防男性中的与HPV相关的疾病。近期历史上的一个问题是HPV疫苗的短缺，因此，优先为女孩接种疫苗而不是男孩。在疫苗短缺时期引入性别中立疫苗接种的伦理问题是一场辩论的主题，因为这意味着高宫颈癌发病率地区的女童无法获得疫苗。然而，现在有更多的疫苗制造商，希望疫苗短缺已成为过去，并且更便宜的疫苗将变得可用。在预防宫颈癌的追求中，性别中立疫苗接种将改善这些疫苗针对的HPV类型的消除。HPV是通过性传播的；因此，保护男孩免受HPV感染可以提高群体免疫，并进一步保护他们的伴侣。后者在疫苗覆盖率可能不是最佳的情况下尤其正确。尽管已经证明女性接种HPV疫苗可以保护她们的男性伴侣免受HPV感染，但这假设性接触将在这一队列中进行。在一些国家，HIV传播的一个关键驱动因素是女孩与她的伴侣之间的年龄差距以及与年龄队列之外的性伴侣。生殖器疣是男性中最常见的与HPV相关的疾病，对卫生系统造成了巨大成本。男性的口咽癌和肛门生殖器癌通常被晚期诊断，因为没有任何常规筛查方法，而且管理仍在研究中。在预防男性中的HPV疾病方面，性别中立的HPV疫苗接种在许多国家被发现是成本效益的 - 尽管这些往往是高收入国家。随着更多的疫苗变得可用，疫苗可能会变得更便宜，更多的国家可以根据成本证明性别中立疫苗接种的合理性。

11.与HIV共存人群中的HPV疫苗接种

感染HIV的男性和女性更容易患上持续性HPV感染和相关癌症，包括肛门和宫颈癌。他们的HPV感染患病率更高，HPV病毒载量更高，并且更有可能被多种HPV类型感染。HPV在HIV感染人群中更为持久，因此年龄较大的群体比HIV阴性人群有更高的HPV患病率。感染HPV的女性比HPV阴性女性更有可能感染HIV。感染HIV的女性在感染HPV时更有可能患有肛门生殖器疾病。宫颈癌是一种定义AIDS的疾病，85%的宫颈癌患者生活在撒哈拉以南非洲，那里24.9%的宫颈癌被诊断为HIV阳性女性，而世界其他地区为1.3%。HIV阳性女性比HIV阴性女性更年轻地发展成宫颈癌，因此她们必须在更年轻的时候接受筛查。治疗后，HIV阳性女性比HIV阴性女性更容易复发宫颈疾病。HIV阳性男性和女性更容易患上鳞状细胞肛门癌。这种癌症在女性中的发病率更高，但在男性中也很重要。特别是，与女性发生性行为的男性比与女性发生性行为的男性更容易患上肛门癌。HIV阳性个体中与HPV相关疾病的高患病率强调了在这一人群中接种HPV疫苗的重要性。WHO建议HIV阳性个体至少接种两剂，最好接种三剂疫苗。在对与HIV共存人群中的HPV疫苗进行的荟萃分析中，Staadegaard等人报告说，尽管在三剂疫苗接种后血清阳性率仍然很高，但随着时间的推移有所下降，特别是对HPV-18和GARDASIL®。尚无关于HIV阳性人群中HPV疫苗有效性的广泛研究。这些下降的重要性尚不清楚，因此需要对这一队列进行HPV感染和疾病的监测，以确定何时以及是否需要疫苗加强剂。对18-26岁免疫抑制女性的补种疫苗并没有显著减少CIN2。令人担忧的是，在HIV患病率高的人群中实施一剂疫苗接种的效果。南非拥有最多的HIV感染者（估计790万），年轻女性承受着HIV发病率的负担。HPV知识差距包括在HIV感染前接种HPV疫苗的影响，以及HIV是否会进一步影响疫苗的有效性。从两剂疫苗接种改为一剂疫苗接种的效果也需要研究。对于HIV阳性人群中的补种疫苗活动或治疗HPV相关病变后的疫苗接种的影响也存在知识差距。

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