DESTINY-Breast06研究的额外分析：T-DXd作为二线治疗在HR+/HER2低表达/超低表达mBC中的疗效与安全性

III期、随机DESTINY-Breast06研究纳入了HR+/HER2低表达[免疫组化（IHC）1+，IHC 2+/原位杂交阴性] 或HER2超低表达（IHC 0伴膜染色）的转移性乳腺癌（mBC）患者，这些患者在接受≥1线内分泌治疗后出现疾病进展（PD），且未接受过针对mBC的化疗（CT）。在意向治疗人群（ITT；HER2低表达+HER2超低表达）中，与TPC相比，T-DXd使患者的无进展生存期（PFS）获得了具有统计学意义和临床意义的显著改善（中位PFS：13.2个月 vs 8.1个月；HR：0.63； P ＜0.0001）。无论既往针对mBC的内分泌治疗线数如何，均可观察到PFS获益。额外分析探讨了既往内分泌治疗应答对结局的影响。

患者按1∶1的比例随机分配至T-DXd组（5.4 mg/kg，每3周静脉给药1次）或TPC组（59.8%为卡培他滨；24.4%为白蛋白结合型紫杉醇；15.8%为紫杉醇）。患者既往接受过≥2线针对mBC的内分泌治疗（ET），如果PD发生在辅助内分泌治疗24个月内，或者PD发生在一线（1L）ET + CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗6个月内（后者被认为是快速进展），则接受过一线内分泌治疗。亚组分析包括一线ET+CDK4/6i治疗至进展的时间（TTP），以及根据ESO-ESMO的晚期乳腺癌国际共识指南第五版（ABC 5）区分原发性与继发性内分泌耐药。结局指标包括ITT人群中的PFS、经盲态独立中心评审确认的客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR）以及安全性。

ITT人群中，89.3%（n=866）的患者至少接受过1线ET+CDK4/6i治疗。TTP分析纳入了在一线ET+CDK4/6i治疗后出现PD的患者（占ITT人群的65.8%），其中包括TTP＜6个月的患者124例、TTP为6～12个月的患者112例和＞12个月的患者334例。各亚组的患者数量、人口统计学特征和基线临床特征均衡。在接受过1线ET+CDK4/6i治疗后，分别有58.9%（＜6个月；n=73）、23.2%（6～12个月；n=26）和7.2%（＞12个月；n=24）的患者接受T-DXd/TPC作为二线治疗。

在＜6个月亚组中，与TPC组相比，T-DXd治疗患者使研究中患者的PFS更长[中位PFS：14.0个月 vs 6.5个月；HR：0.38（95%CI：0.25～0.59）]；在6～12个月[13.2个月 vs 6.9个月；HR：0.69（95% CI：0.43～1.12）]和＞12个月[12.9个月 vs 8.2个月；HR：0.67（95% CI：0.51～0.88）]。亚组中的数据与此一致。

在ITT人群和TTP亚组分析中，PFS2的延迟对T-DXd具有临床意义。

无论患者的疾病负担如何，使用T-DXd均可观察到PFS的获益，在疾病负担较低的患者中疗效显著。

在所有TTP亚组分析中，与TPC组相比，T-DXd组的ORR更优（＜6个月：67.7% vs 25.4%；6～12个月：60.0% vs 28.8%；＞12个月：59.5% vs 33.1%）。中位DOR在所有TTP亚组分析中均偏向T-DXd（＜6个月：11.1个月 vs 7.3个月；6～12个月：13.7个月 vs 11.5个月；＞12个月：15.7个月 vs 11.1个月）。

在研究者评估的原发性和继发性内分泌耐药患者中，疗效结局一致。在TTP亚组分析中，接受T-DXd和TPC的患者发生≥3级治疗相关不良事件的发生率与总体安全性人群一致（＜6个月：55.4% vs 42.4%；n=124；6～12个月：59.3% vs 40.8%；n=108；＞12个月：45.8% vs 42.9%；n=329）。

T-DXd与TPC相比显示出具有临床意义的疗效获益，在所有一线ET+CDK4/6i治疗的TTP亚组分析中的中位PFS均＞12个月，尤其在快速进展（＜6个月）的患者中表现显著。各亚组的安全性特征与总体安全性人群一致。研究结果突出了T-DXd作为在接受≥1线内分泌治疗后HR+、HER2低表达/超低表达mBC患者的早期治疗方案的潜在作用。

▌参考文献：

Aditya Bardia,et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physicians choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINY-Breast06. 2024 SABCS. Abstract LB1-04.