肿瘤资讯：今年WCLC上，李教授有两篇关于ALTER-0303研究的poster，请简单介绍一下两篇poster的主要内容？
李凯教授：各位肿瘤资讯的朋友大家好，非常荣幸能在这里和大家一起分享今年WCLC上有关安罗替尼的研究进展。今年WCLC精彩纷呈，尤其是有很多国内原创研究结果发表，其中包括我们天津市肿瘤医院作为共同PI主导的关于安罗替尼的两篇poster，这些研究主要关注两方面内容：1、安罗替尼的疗效预测以及肿瘤进展预警方面的生物标志物研究；2、哪部分患者能从安罗替尼治疗中获益及影响疗效及预后的因素。这些问题都是关注的热点，同时也是目前血管靶向治疗的一个短板。
肿瘤资讯：NSCLC患者使用抗血管生成药物治疗一直没有理想的疗效预测标志物，李教授在这方面做了很多工作，通过ALTER 0303我们在biomarker有哪些新的发现？活化的循环内皮细胞（aCEC）应用前景如何？
李凯教授：抗血管生成治疗的疗效预测及生物学标志物的寻找，经历了漫长的探索过程。从靶向药物问世以来，例如EGFR TKI药物刚开始人们并不知道哪些因素能够影响其疗效，当时只是一种感性认识：亚洲女性、不吸烟患者更加获益。直至后来科学家们发现携带有EGFR基因突变的患者，EGFR TKI治疗效果更好，这就从分子水平找到了疗效预测标志物。
按照这个思路，我们也希望寻找抗血管生成治疗的疗效预测标志物，但抗血管生成治疗的靶点是肿瘤微环境中的内皮细胞，所以刚开始时我们把注意力都集中在血管内皮细胞上的某些受体（例如VEGFR表达情况），但很遗憾，类似的研究基本以失败告终。为什么会出现这样的结果？其中一个很重要的原因是抗血管生成药物实际打击的是肿瘤血管网，作用于肿瘤微环境，大部分靶点位于血管内皮细胞，抑制肿瘤血管网不一定等于压制肿瘤。抗血管生成治疗之后，血管网退缩形成局部缺氧，但肿瘤对缺氧可能会产生两种不同表现：一种肿瘤细胞转入休眠长期稳定，另一种因过度缺氧激活肿瘤细胞内部信号传导出现肿瘤的干细胞化，侵袭和转移能力增加，这是在血管靶向领域里面难以预测疗效的重要原因。
我们天津市肿瘤医院从2006年就开始寻找相关的biomarker，经过一番思考后认为首先应该避开了复杂纷乱的上游因子，所以直接选择了活化的循环内皮细胞作为标志物。就像刚才所提到的，无论肿瘤细胞是处于休眠状态还是干细胞化，肿瘤血管生成一定会分泌更多的促血管生成因子，从而动员内皮细胞进入血液形成新的血管网。被动员出来的血管内皮细胞就像是建造大厦的沙石，最靠近下游，可靠性也最高。
经过了许多次探索后，我们很幸运的找到了一个比上游因子更可靠、更简便、更容易实现的一种生物学标志物，且得到很多国内外专家的证实。这一次我们把它应用到安罗替尼的临床试验中，结果显示这个指标预测性非常理想。在安罗替尼试验中，观察63天内皮细胞水平的变化，发现指标变化明显亚组与指标改变不理想亚组中位PFS分别为193天和124天，差异具有统计学意义（P=0.027）。同时还发现两个标记活化循环内皮细胞的marker，跟肿瘤转移有非常强的相关性，也就是说该标志物可以对肿瘤进展进行预警。
当然这还只是初步的研究结果，仅仅是单中心的数据，希望国内同道能够联合起来一起进行探索，共同解决抗血管生成治疗的疗效预测问题，让类似的研究越来越成熟。通过该项研究，我们不但找到了一个生物标志物，而且更新了一个理念：与EGFR TKI药物不同，抗血管生成治疗的疗效预测并不能通过检测某一阶段的单一指标就可以实现，它可以通过观察动态变化来弥补这一点。当然，我们也非常希望能够找到一个像EGFR基因一样一劳永逸有效的疗效预测指标，所以在安罗替尼的研究中希望能够集中全国所有的标本，试图找到更有效、更灵敏、更可靠的预测指标。我相信通过大家集体的努力和密切合作，应该可以探索出抗血管生成治疗独特的疗效评价体系，这样的研究结果距离指导临床应该也不会太远。
肿瘤资讯：通过多因素分析，您认为目前得到的结果对安罗替尼上市后在临床上使用有什么指导意义？
李凯教授：该研究由我和韩宝惠教授共同牵头完成，下面谈一点我的体会。安罗替尼是一个非常好的药物，主要用于三线及以上晚期NSCLC的治疗，在其他方案治疗失败的情况下安罗替尼治疗依然可能有效。我们医院有一例患者，既往经过多次治疗（包括化疗、靶向药物）失败后耐药，在接受安罗替尼治疗后，PFS达到了19个月，具有非常好的疗效。
安罗替尼的Ⅲ期研究结果OS超过9个月，与二线治疗多西他赛或培美曲赛9个月左右的OS比较，能在三线及以上治疗取得这样成绩是很瞩目的。但究竟哪部分患者能从安罗替尼的治疗中获益呢？这就是我们第2篇入选的研究：应用多因素模型分析哪些因素对安罗替尼的疗效以及患者预后有影响。在研究结果中真正让我们感兴趣的是患者机体内的一些变化，例如代谢指标和免疫功能的变化，对安罗替尼的疗效影响似乎更大一些。
安罗替尼是多靶点药物，既有抗血管生成作用，又对肿瘤细胞本身具有抑制作用，与既往的化疗药物和靶向药物作用机制不同，可克服化疗耐药。从该研究的初步结果中，我们得到以下几点启示：1、既往化疗的种类和线数对疗效影响不明显，这是与其他药物有显著区别的地方；2、安罗替尼与其他抗血管生成药物也有类似的地方，例如常见的副作用也包括高血压、手足综合症等。当然这仅仅是一个初步结果，还需要进一步分析，希望最终找到最能代表、最能预测安罗替尼疗效和预后的影响因素，这样才能在安罗替尼的临床应用中起到一定价值。
李凯教授：简单来说，与既往的化疗药物和靶向药物作用机制不同，安罗替尼是多靶点药物，既有抗血管生成作用，又可以直接抑制肿瘤细胞，这种作用应该是很强的。既往的抗血管生成药物，例如贝伐珠单抗主要作用于血管内皮表面，并不能直接抑制肿瘤细胞；而像吉非替尼或厄洛替尼这种靶向药物，主要直接作用于肿瘤细胞本身，对微环境并没有作用。所以这种双领域的设计就决定了该药物能够同时抑制肿瘤内在通路以及生长土壤，做到两条腿走路。理论上讲，安罗替尼作用强于已经上市的一些药物也在情理之中。
但这还不够，以往也有许多多靶点药物在进行临床研究，但结果并不成功。给大家的印象似乎多靶点药物可能还不如单靶点药物，光有多靶点还不够，要做到互补、密切配合，形成增强的效果。具体到安罗替尼这个药物，它的药物设计可能已经形成了这种互相配合、互相增效的效果与机制。但为什么会产生这样的机制，值得进一步探索。
在现有的临床研究中可能大家一味的追求PFS和OS，但除了这两个指标外，背后的故事却鲜有人了解。究竟哪部分患者能从治疗中获益？如何更加有效的治疗非获益人群？这些都需要我们去探索。肺癌治疗已经进入了群雄逐鹿时代，选择什么样治疗策略，未来需要做很多研究。
