今年的ASCO大会上，众所期待的ALEX研究发布，验证了J-ALEX的研究结果，Alectinib在疗效和安全性上都优于克唑替尼。Alectinib会成为ALK阳性肺癌一线治疗选择吗？【肿瘤资讯】有幸采访到Alectinib在中国III期注册研究ALESIA研究的PI，上海肺科医院周彩存教授，为我们解读ALEX研究。
肿瘤资讯：二代ALK抑制剂Alecensa这次在ASCO发布了ALEX研究，并在《新英格兰医学杂志》上发表。不久之前J-ALEX研究在《柳叶刀》 杂志主刊发表。 从ALEX、J-ALEX这两个研究来看，您认为Alecensa在一线的优势有哪些？
周彩存教授：
第一代ALK抑制剂克唑替尼，大家用得很习惯了。第二代抑制剂Alectinib，商品名为 Alecensa，该药与第一代抑制剂相比有很大的进步。ALEX和J-ALEX是两个大型的III期临床研究，在此之前，日本做了一个I期和一个II期临床研究，采用Alectinib治疗ALK阳性病人，包括克唑替尼治疗失败后的病人，效果非常好。假如患者既往没有接受过克唑替尼，接受Alectinib来治疗，缓解率非常高，接近100%。当时，我听到这一结果时，非常惊讶其如此好的数据。日本的这一II期临床研究近期在《JCO》杂志发表，中位PFS已经超过三年，这是有划时代意义的结果，因为既往从来没有哪个药物单用，PFS可以超过2年，而这个药物的PFS是三年以上，这是非常令人鼓舞的。基于II期研究如此好的数据，日本专家启动了J-ALEXIII期临床研究，入组既往没有接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性病人，接受化疗失败以后的病人也可以参加这个临床研究，一组用Alectinib，另一组用克唑替尼。结果显示Alectinib的疗效非常好，PFS翻了一倍，在去年报道时，中位PFS尚未达到，已经超过20个月，而克唑替尼组的PFS是10-11个月之间。我们不但看到了更长的PFS，也看到了更高的缓解率，从疗效瀑布图可以看到，克唑替尼取得了很好的缓解率，但是Alectinib更加好，很多病人取得了大PR，甚至CR。在对比了疗效之后，我们来看安全性，Alectinib这一组安全性比克唑替尼好，无论是胃肠道反应还是其他一些毒副反应；此外Alectinib组需要减量的病人也比克唑替尼组少很多。国外评价日本这个临床研究为“home run（全垒打）”的临床试验，Alectinib在疗效、安全性上都更胜于克唑替尼。2016年ASCO大会发表以后，引起了很大的轰动。今年我们非常期待ALEX研究，因为J-ALEX是日本做的，而日本的数据能否被另一个全球III期临床研究验证，尤为重要。今年的ASCO大会上，大家翘首以待，ALEX的PFS重复出了J-ALEX的数据。Alectinib组的中位PFS，研究者评估的中位PFS尚未达到，独立评审委员会评估的中位PFS为25.7个月，而克唑替尼组仍然是10个月，Alectinib的PFS翻了一倍多。同样，Alectinib的安全性比克唑替尼好。因此Alectinib安全性和疗效都完胜克唑替尼，这一药物将是未来值得关注的药物。那下一步我们期待什么呢？期待中国领导的ALESIA研究，这是亚太地区的数据，包括中国、韩国，和其他国家参与的研究。这个临床研究计划今年9月结束入组，实际上今年4月底就已经完成入组了，研究结果仍在随访之中，我们希望明年或后年，我们的数据能出来。假如这3个临床研究都取得一致性的结果，克唑替尼的地位将会被Alectinib取代。
肿瘤资讯：明年Alecensa，Ceritinib在中国上市后，是否会改变目前ALK+晚期NSCLC治疗的临床实践？
周彩存教授：
答案是肯定的。正如我前面提到，如果包括Alesia研究在内的3个III临床研究都取得一致性的结果，在中国克唑替尼的一线治疗地位将会被Alectinib所取代。
Alecensa明年将在中国上市的是一线适应症。ALEX 和J-ALEX研究中，Alecensa用于一线中位PFS均超过2年（25.7个月和25.9个月），这比一线使用克唑替尼（中位PFS约11个月）、进展后二线使用Alecensa（中位PFS约9个月）能够更好地控制疾病，并且Alecensa和克唑替尼相比，安全性和耐受性更好。 此外，Alecensa具有预防脑转移发生的作用。我相信ALESIA研究在以中国人为主的人群中也能再现以上结果，并将带来Alecensa在中国的一线适应症上市。一旦上市，我预计Alecensa将会被广泛用于ALK+晚期NSCLC患者的一线治疗，成为初治晚期ALK+ NSCLC患者的标准治疗。Ceritinib也是不错的药物，一线的PFS数据达到了16.6 个月。明年在中国的上市适应症是用于用于克唑替尼治疗失败的ALK+晚期肺癌患者。对这两个药物的上市我们非常期待。
肿瘤资讯： ALK通路的靶向药物除了Crizotinib、Alecensa，Ceritinb以外，也涌现出更新的ALK靶向药物，如Brigatinib，Lorlatinib等，你怎么看待ALK药物未来的发展（ALK耐药机制等）？
周彩存教授：
ALK阳性的病人跟EGFR突变的病人不一样。EGFR突变的病人经过EGFR-TKI治疗后可能会出现T790M突变，这时候肿瘤仍然受EGFR信号通路主导，但也有c-MET旁路激活，小细胞肺癌转化，鳞癌转化，及其他的基因改变。也就是说，EGFR突变的这种肿瘤，比较狡猾，比ALK融合的肿瘤复杂得多，治疗以后越来越复杂。相对而言， ALK通路是比较单纯的，一代药物失败以后，不用检测，患者直接用二代药物治疗的效果不错，二代失败以后还可以再用三代，效果也不错。也就是说，在这个肿瘤中，ALK信号传导通路是占绝对主导地位的。既然这条通路是一条主线，我们就可以相应地开发越来越多的药物。目前，Alectinib的发展最快，Ceritinib的效果比Alectinib差，我们看到Ceritinib一线的PFS只有16个月左右，但Alectinib可以达到25个月以上。目前，第三代的ALK抑制剂Lorlatinib也出来了。ALK阳性肿瘤，ALK信号通路是主线轴，因此可以开发该通路相关的很多靶向药物，在结合方式方面做一下改变，就会出现新的有效药物，今后这类药物会有很多，效果都不会差。
肿瘤资讯：对于有可治疗靶点的晚期NSCLC，靶向药物、化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗等手段如何排兵布阵？
周彩存教授：
对于有靶点的病人，靶向作用的地位是最重要的。我们知道，有靶点的病人，无论是ALK融合还是EGFR突变，都是不吸烟相关的肺癌。这种肿瘤比较傻，往往突变负荷不高，选择性作用于驱动基因的靶向药物，比其他治疗方法都更有效。对于这类病人，一般会先选择第一代或第二代的靶向药物治疗，失败以后再做活检，根据耐药机制选择更好的靶向药物。例如EGFR这条通路，假如第一代或第二代靶向治疗失败后，检测到T790M突变，后续可以用第三代药物，第三代失败以后，可以再检测C797S，还可以采用后续的第四代药物，沿着这条道路一直往下走。对于这类病人，只有在靶向药物失败，没有其他靶向药物可用了，化疗才会补上去，此时化疗联合贝伐珠单抗疗效会更好。免疫治疗在这个群体当中往往也是安排在最后，因为这种肿瘤比较傻，和吸烟没有相关性，治疗突变负荷低，新抗原少，免疫治疗获益的机会小。对于这种EGFR或ALK阳性的病人，免疫逃逸的机制可能和抽烟的肺癌病人不一样，免疫抑制细胞的作用可能更重要，而免疫抑制细胞并不是通过PD-1/PDL-1来调控的。但是，我们也知道，肿瘤基因具有不稳定性，一代、二代、三代靶向药物使用之后，癌细胞可能会不断的发生基因改变，肿瘤突变负荷可能会增加。免疫治疗机会可能还是有的，但不是在治疗的前期阶段，而是在后续阶段。对于没有靶点的病人，将来的治疗策略，可能是免疫或贝伐珠单抗联合化疗。对于PD-L1高表达的病人（TPS>=50%的病人），免疫治疗的PFS比化疗更长，效果更好，OS也得到改善。在TPS< 50%的病人，现在的标准治疗是根据组织学指导的。假如是非鳞非小细胞肺癌，化疗联合贝伐珠单抗是最佳方案，我们有BEYOND的数据来支持。而对于鳞癌，将来的治疗可能是免疫+化疗，但目前还是化疗为主。免疫治疗联合化疗与贝伐珠单抗联合化疗相比较如何呢，目前尚未知，我们期待更多的临床试验，期待Impower110研究结果。在这个研究中，紫杉醇卡铂联合贝伐珠单抗是对照组，另外两组分别为免疫联合紫杉醇卡铂，紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗+免疫。这个临床试验结果将会告诉我们这类病人如何来选择，这个结果值得期待。
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