Nat. Nanotechnol：酸降解脂质纳米颗粒增强mRNA的递送

脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNPs）作为mRNA传递的载体，已在疫苗开发和基因治疗领域显示出巨大的潜力。然而，传统的LNPs在体内传递mRNA时存在一些重要的局限性，例如内涵体逃逸效率低、组织持久性强、毒性较高等问题。这些问题限制了LNPs的广泛应用，并可能导致不良反应。因此，开发能够提高mRNA传递效率、降低毒性并具有快速降解特性的LNPs，成为了当前研究的重点。

图1. 期刊论文

基于此，来自加州大学伯克利分校Niren Murthy/Hesong Han，加州大学戴维斯分校Aijun Wang共同通讯通过引入一种酸可降解的连接子，开发了一种新型的酸可降解脂质纳米颗粒（RD-LNPs），以应对上述挑战。RD-LNPs在酸性环境下（如内涵体中）能够快速水解，从而提高mRNA的释放效率，减少毒性，并加速纳米颗粒的降解。该研究于近日以Acid-degradable lipid nanoparticles enhance the delivery of mRNA为题在线发表于Nature Nanotechnology期刊。

图2. RD-LNPs增强了mRNA在体内多个器官中的递送

研究方法

RD-LNPs的设计与合成：研究团队利用一种新开发的azido-acetal连接子，合成了三种不同类型的酸可降解脂质，包括PEG脂质、阴离子脂质和阳离子脂质。通过这些脂质构建了RD-LNPs，并对其物理化学性质、mRNA传递效率、内涵体破裂率和生物安全性进行了系统研究。

体外和体内实验：在体外细胞模型和体内小鼠模型中，评估了RD-LNPs的mRNA传递效率和毒性。通过荧光成像、免疫组织化学和生物分布分析，研究了RD-LNPs在不同组织中的传递效果和降解特性。

图3. ADP（1）在体外和体内提高了LNPs的转染效率

图4. ADA （2） 在体外和体内有效破坏内体并提高 LNP 的转染效率

主要发现

提高mRNA传递效率：RD-LNPs在内涵体中能够快速水解，释放mRNA进入细胞质，显著提高了mRNA的表达水平。与传统LNPs相比，RD-LNPs在肝脏、肺、脾脏和脑等组织中表现出更高的mRNA传递效率。

降低毒性和组织残留：由于RD-LNPs能够在酸性环境中迅速降解，其在体内的持久性显著降低，减少了在组织中的长期积累和潜在毒性。体内实验显示，RD-LNPs在多次给药中表现出较低的毒性，并且在多种组织中的滞留时间较短。

广泛的应用前景：RD-LNPs在传递CRISPR-Cas9 mRNA、治疗急性肺损伤（ALI）和基因编辑等方面表现出优异的效果，展示了其在多种医学领域的应用潜力。

图5. ADC（3）降解为生物相容性产物，提高了LNPs在体外和体内的转染效率

结论

本研究成功开发了一种酸可降解脂质纳米颗粒（RD-LNPs），通过优化其在内涵体中的降解特性，提高了mRNA传递效率，降低了毒性，并展示了广泛的临床应用潜力。RD-LNPs有望在未来的基因治疗和mRNA疫苗开发中发挥重要作用。