【文献速递】MRD在成人Ph+ ALL中的意义：GRAAPH-2014研究

费城染色体（Ph）及其分子伴侣 BCR::ABL1 融合基因是两种不同疾病的标志性病变：慢性髓系白血病（CML）和Ph+ ALL。CML主要由 BCR::ABL1 融合基因的“主要”形式（major BCR::ABL1，编码p210亚型）驱动，源自造血干细胞，并可能最终转化为急性白血病。而在原发性Ph+ ALL中，主要涉及的是“次要”形式（minor BCR::ABL1，p190亚型），大多数情况下源自B细胞前体。

然而，最近的数据挑战了这一传统观点，显示Ph+ ALL中 BCR::ABL1 病变也可以存在于其他造血谱系中，这种情况被称为多谱系参与的Ph+ ALL（或CML样ALL），与典型的仅限于淋巴谱系的Ph+ ALL（即淋巴特异型）相对立。这种生物学上的异质性可能对临床管理造成影响，因此，值得进一步评估多谱系参与的普遍性及其临床意义。

MRD是ALL中最强的预后因素，并广泛用于指导缓解后的治疗策略，例如在首次缓解时进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。尽管 IG/TR 基因的克隆重排定量是Ph阴性ALL中MRD评估的参考方法，驱动 BCR::ABL1 被认为是Ph+ ALL中（至少在成人中）的金标准标志。因此，它被广泛用于治疗调整，且在Ph+ ALL的临床试验中，达到CML中定义的主要或完全分子缓解被作为主要终点。然而，只有相对少量的研究确立了 BCR::ABL1 反应的预后作用。

多谱系参与使得 BCR::ABL1 MRD可能与非ALL细胞相关，这种情况在存在 BCR::ABL1 与 IG/TR MRD结果不一致的儿童Ph+ ALL中已有观察到。然而，这种情况在成人Ph+ ALL中尚未被系统研究，是否会显著影响对治疗反应的评估及后续治疗决策目前仍不明确。最后， IG/TR MRD的临床应用尚未在成人Ph+ ALL的前瞻性队列中进行过调查。

为了解决这些问题，研究人员对GRAAPH-2014试验中新诊断成人Ph+ ALL患者进行了分子监测。该研究结果为Ph+ ALL分子反应评估和预后预测提出了新的标准。

图1：基于MRD的多谱系Ph+ ALL的识别与结局

(A) MRD水平在IG/TR和BCR::ABL1转录本之间的比较，涉及1,389个标本（827个骨髓样本和562个外周血样本）。(B) 热图显示22个随访样本中通过流式分选的成熟血细胞评估的 BCR::ABL1 阳性细胞谱系参与情况。(C) 示例病例展示 BCR::ABL1 转录本和 IG/TR 标记物之间不一致（上图）和一致（下图）的MRD动力学变化。(D) 热图展示了每个治疗周期后 IG/TR 和 BCR::ABL1 转录本之间不一致和一致的MRD结果，并随后确定多谱系Ph+ ALL状态。(E)和(F)为根据多谱系Ph+ ALL状态的Kaplan-Meier曲线，显示从第4个治疗周期开始的无病生存（DFS）和总生存（OS）情况。

表1 多谱系Ph+ ALL vs. 淋巴母细胞型Ph+ ALL的特征和结局

图2： IG/TR 的分子反应，而非 BCR::ABL1 的分子反应，与更好的预后相关

柱状图展示了在不同治疗阶段达到 BCR::ABL1 (A) 和 IG/TR (B) 分子反应的患者比例。图 (C) 和 (D) 显示了在第2周期和第4周期后，基于 BCR::ABL1 和 IG/TR MRD状态的DFS。图 (E) 和 (F) 显示了在第2周期和第4周期后，根据 IG/TR MRD状态的DFS情况。

表2：对 BCR::ABL1 或 IG/TR 分子标志物进行检测以评估MRD对DFS影响的预后价值

表3：DFS的单变量和多变量分析

图3：将 IG/TR MRD纳入风险模型以预测生存率及allo-HSCT的获益

图 (A) ：显示不同风险组别的DFS；图 (B) ：显示总生存（OS）；图 (C) 和 (D) ：根据风险组和是否接受allo-HSCT的Simon-Makuch图，分别显示DFS和OS的情况。