多能干细胞诱导技术的发展距今已有十多年的历史，无论在基础研究还是临床应用上都取得了令人瞩目的进展。在人体内，多能干细胞（pluripotent stem cells）具有分化成多种类型细胞的潜力，可为新药研发提供很好的细胞模型。因此，如何快速方便地获得这些干细胞成为了一大研究重点。
近日，来自Gladstone研究所的高级研究员丁胜教授团队开发出了一种创新的干细胞诱导技术，利用CRISPR技术“激活”细胞里的特定基因，即可让细胞摇身一变成为干细胞。早在2006年，同样来自Gladstone研究所的高级研究员山中伸弥教授发现了诱导干细胞的关键技术，即引入四种转录因子可“开启”或“关闭”细胞的关键信号通路，使其重回干细胞状态。在这个基础之上，丁胜教授与其团队开始探索不使用转录因子就能诱导出干细胞的方法。此前他们研究发现，在没有转录因子的存在下，一些化学分子的组合同样可以诱导出干细胞。在本研究中，研究人员首先将目光投向了Sox2和Oct4两个基因，因为这两个基因只在干细胞中表达，对干细胞的多能性至关重要，其基因产物能“开启”诱导干细胞相关基因，“关闭”分化成其他细胞类型的基因通路。研究人员发现，利用CRISPR基因调控技术，同样能对Sox2和Oct4两个基因进行激活。更令人惊喜的是，只要对基因组的一个位点（Sox2或Oct4基因）进行“刺激”，就可以触发一系列反应，最终让普通细胞变成干细胞，并且对基因组的影响更精准，相比之下，转录因子会靶向基因组里数千个潜在位点，影响到每一个位点的表达。
丁胜教授表示，这是诱导多能干细胞的一种全新方法，与之前的技术有着根本不同，建立和优化诱导多能干细胞获得方法对于科学研究非常重要。这项新的干细胞诱导技术仅需调控一个位点就能获得干细胞，比以往技术更简单，有望直接将皮肤细胞诱导成心脏细胞或脑细胞。
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CRISPR-Based Chromatin Remodeling of the Endogenous Oct4 or Sox2 Locus Enables Reprogramming to Pluripotency.
Generation of induced pluripotent stem cells typically requires the ectopic expression of transcription factors to reactivate the pluripotency network. However, it remains largely unclear what remodeling events on endogenous chromatin trigger reprogramming toward induced pluripotent stem cells (iPSCs). Toward this end, we employed CRISPR activation to precisely target and remodel endogenous gene loci of Oct4 and Sox2. Interestingly, we found that single-locus targeting of Sox2 was sufficient to remodel and activate Sox2, which was followed by the induction of other pluripotent genes and establishment of the pluripotency network. Simultaneous remodeling of the Oct4 promoter and enhancer also triggered reprogramming. Authentic pluripotent cell lines were established in both cases. Finally, we showed that targeted manipulation of histone acetylation at the Oct4 gene locus could also initiate reprogramming. Our study generated authentic iPSCs with CRISPR activation through precise epigenetic remodeling of endogenous loci and shed light on how targeted chromatin remodeling triggers pluripotency induction.
