第一作者：Yi-Hao Li
通讯作者：Jin-Quan Yu
通讯单位：美国斯克利普斯研究所
DOI：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08281-4
C–H 活化是官能化有机分子的最直接方法。尽管该领域取得了许多进展，但许多反应仍需要特定的导向基团以实现必要的活性和选择性。开发由天然功能基团引导的 C–H 活化反应对于其在合成中的广泛应用至关重要。在过去的十年中，已经开发出了几代双功能配体，使得游离羧酸、游离脂肪胺、天然酰胺和醇类的 C(sp3)–H 活化反应成为可能。然而，对于酮类和羧酸酯的有效催化剂仍需进一步研究。本文报道了使用单保护氨基中性酰胺（MPANA）配体的多种甲基 β-C−H 官能化反应，包括酮类和羧酸酯的分子间芳基化、羟基化及分子内 C(sp3)–H/C(sp2)–H 偶联。通过 MPANA 配体与HBF4 的组合原位生成阳离子 Pd(II) 络合物，这对于实现反应活性至关重要。这些反应与环状酮和内酰胺的兼容性提供了一种获取螺环和稠环系统的方法。机理实验和密度泛函理论研究表明，阳离子 Pd 络合物与 MPANA 配体在增强催化剂-底物亲和力和促进 C−H 断裂步骤方面发挥了重要作用。图1| 自由酮和酯定向C(sp3)–H活化中的挑战与策略1.酮和羧酸酯的位点选择性和多样化β-C–H官能化可能导致有机合成中的战略断开，因为这些羰基官能团在合成有机化学中很常见。通过各种共价连接的导向基团，已经实现了钯催化的酮的β-C(sp3)–H活化。尽管开发催化瞬态导向基团（TDG）用于酮和醛的概念很有吸引力，但由于与大体积酮形成亚胺速度较慢，底物仅限于含有α-甲烯氢的非受阻酮。值得注意的是，TDG策略本质上不适用于酯类。此外，迄今为止，使用TDG策略的酮的C(sp3)–H活化反应仅限于用芳基碘化物的芳基化。因此，不使用外部导向基团开发酮和酯的多样化β-C(sp3)–H活化反应具有挑战性。2.尽管最近在弱配位底物的Pd催化C(sp3)–H活化反应方面取得了成功，包括天然酸、酰胺和醇，但用于促进酮和酯的C(sp3)–H活化的配体仍需开发。配位能力的顺序通过aTM相关溶剂分子与过渡金属的测量来确定。较低的aTM表示较弱的配位：吡啶（+1.3）、二乙胺（+1.1）、二甲基乙酰胺（-0.2）、甲醇（-0.3）、乙酸乙酯（-0.9）和丙酮（-1.0）（图1a）。因此，主要挑战是由于酮和酯与其他已报道的导向基团相比，σ-螯合作用能力较低，导致Pd(II)/底物亲和力弱。这在使用CMD活性羧酸盐的标准C–H活化策略中尤为严重，其中羧酸盐物种可能会与底物竞争与金属中心的配位。首先，本文提出强Bronsted酸添加剂将有效地与Pd(II)结合的醋酸根相互作用，促进醋酸根的解离，并将平衡向Pd(II)–酮结合方向移动。其次，本文预测之前使用的MPAA配体中用中性酰胺替换羧酸盐，当底物和配体都与钯中间体结合时，将保持钯中间体的阳离子特性，这可以进一步增强催化剂-底物亲和力（图1b）。3. 本文报告了通过使用强酸添加剂和新开发的单保护氨基中性酰胺（MPANA）配体组件实现的由天然酮和羧酸酯导向的配体促进的甲基β-C–H官能化。已经实现了包括酮和酯的分子间芳基化、氧化和分子内C(sp3)–H/C(sp2)–H偶联在内的多种转化。这些反应与环状底物具有良好的兼容性，提供了一种独特的方法来获得螺环和并环系统。值得注意的是，还使用过氧化氢或水实现了甲基β-C–H羟基化。机理研究和密度泛函理论（DFT）研究表明，由MPANA配体支持的阳离子Pd在增强催化剂-底物亲和力和加速C–H断裂步骤中的重要作用（图1c）。图2 | 分子间甲基β-C–H芳基化：配体、条件开发及底物范围1.针对酮导向的甲基C–H官能团化的发展始于对分子间β-C–H芳基化反应的探索性研究，本文使用3,3-二甲基-6-苯己烷-2-酮（1a）作为模型底物，4-碘甲苯作为偶联伙伴（图2a）。值得注意的是，带有α-季碳中心的酮与TDG策略不兼容。本文选择四氟硼酸乙醚络合物作为添加剂以促进醋酸酯从钯催化剂中的解离。首先检验了一系列先前报道的双功能L,X型配体，这些配体含有一个乙酰胺（NHAc）作为已知能够促进羧酸酯或酸性酰胺的β-C(sp3)–H活化的CMD活性内部碱，如单保护氨基恶唑啉（MPAO, L1′）、单保护氨基胺（MPAAM, L2′）、单保护氨基喹啉（MPAQ, L3′）和单保护硫代酯（MPAThio, L4′），但它们均无效。本文还评估了X,X型配体，如单保护α-氨基酸（MPAA,
L5′）或单保护氨基磺酰酰胺（L6′），但未得到任何产物。基于这些结果，本文提出一个假设：在配体上安装一个合适的中性弱配位基团可以保持反应性的阳离子钯中心。2.为了验证这一假设，合成了一种含有中性酰胺基团作为弱σ供体和-NHAc作为CMD碱的单保护α-氨基中性酰胺（MPANA, L7′）配体。发现L7′使产率提高到32%。切换到六元环螯合的MPANA配体（L1–L4），其中二乙酰胺衍生物L1提供了高达95%的产率。其他含有弱导向基团的双齿配体如酮（L5）和酯（L6）分别提供了67%和46%的产率。单保护β-氨基酸（L7）也提供了20%的产率。先前开发的双齿吡啶酮配体（L8′–L10′），以及单齿吡啶或吡啶酮配体（L11′–L13′）无效，未能提供任何产物。在没有配体的情况下未获得芳基化产物。常规的添加剂筛选显示，强酸如三氟甲磺酸或四氟硼酸是反应的关键，因为加入弱酸或相应盐时未观察到反应（图2b）。这些发现与本文通过强酸促进醋酸根从钯中离去的设计非常吻合。图3| 通过甲基C(sp3)–H/C(sp2)–H偶联进行的分子内C–C键形成 1.为进一步说明这一催化系统的活性，本文接下来探索了其他具有挑战性的转化的发展。将C–H键与其他官能团缝合以形成环是补充经典环化反应的一种有吸引力的方法。经过广泛的条件筛选，使用L2和Selectfluor作为氧化剂开发了分子内甲基C(sp3)–H/C(sp2)–H偶联（图3a）。此反应的底物范围表明，带有单个α-甲基基团（4a, 4c–4e）或α-偕二甲基基团（4b）的脂肪族酮都是兼容的，以中等至良好的产率提供四氢萘产品。在底物的芳基上的甲基和氟代取代导致45–61%的产率（5f–5h）。也测试了在非反应侧具有不同空间位阻的酮。尽管乙基取代的酮（4i）导致较低的产率，但其他大体积或非大体积的酮表现良好，提供50–70%的产率（5j–5o）。含有杂原子功能基团的底物，如氟、氯、酰胺、酯和β-苯氧基（4p–4t）也以合成上有用的产率反应（28–65%）。含有α-H的底物的一个示例产生了34%的产率（5u）。通过α-苄基取代的酮获得了中等至良好的产率的茚骨架（5v–5y）。2.该反应也适用于羧酸酯，尽管与相应的酮相比反应性较低（5z）。鉴于这种方法构建四氢萘和茚骨架的强大能力，本文通过将α-甲基基团与连接到环状酮的芳基环缝合来构建螺环或并环（图3b）。β-苯基或苄基取代的环状酮表现出良好的反应性（7a–7c）。从相应的环己基酮获得[5,6]和[6,6]螺酮，分别以56%和81%的产率（7d, 7e）。芳香环上的卤素取代被容忍，为进一步转化提供了合成手段（7f–7h）。此外，1,3-二酮底物也被容忍，尽管反应性较低（7i, 7j）。一个显著的例子是，天然酰胺导向的C(sp3)–H/C(sp2)–H偶联反应以69%的产率生成[6,6]螺内酰胺（7k），这一结构单元在组蛋白去乙酰酶抑制剂中被证明是有价值的。Beckmann重排和Baeyer–Villiger氧化与化合物7e形成了高产率的螺内酰胺/内酯，展示了生成复杂螺环结构的实用性。然而，含有吡啶的底物未观察到所需产物。1.上述描述的分子内C–C键形成反应的发现促使我们研究这一催化体系是否能够实现甲基C–H与杂原子的功能化。值得注意的是，当该策略扩展到缺乏用于环化的悬垂芳烃的底物8a时，观察到微量的β-乙酰氧基酮，推测是来自Pd(OAc)2中的醋酸酯离子。经过全面测试后，本文成功实现了酮和羧酸酯的甲基β-C–H乙酰氧基化，最高产率达到72%，使用L3作为最佳配体（图4）。这种转化在α-三甲基取代和环状酮（9a–9d）以及含有α-双甲基的底物（9e,
9f）中获得了良好的产率；然而，仅含有一个α-甲基取代基的底物（9g, 9h）则得到适中的产率降低。基于杂原子的官能团，如氯、氟和酰胺（8i–k），也被耐受。反应对多种取代基具有耐受性，甲基和线性链取代的酮比环己基和环戊基取代的酮提供的产率略低（9l–9r）。异丙基取代导致酮的两侧都发生了β-乙酰氧基化，以10:3的比例获得72%的产率（9s）。使用羧酸酯作为导向基团相比酮的反应活性降低（9t）。此外，当使用相应的酸酐时可以获得其他烷氧基化产物（9u–9w）。2.为了进一步扩大这一催化体系的实用性，本文寻求开发直接羟基化反应，避免需要脱保护乙酸酯。使用35wt%的过氧化氢水溶液优化条件，本文提供了中等产率的对应β-羟基酮（10a, 10b）。带有庞大取代基的酮生成了10c和10d，具有良好的产率。相比之下，甲基酮的反应产率适中（10e）。这一发现代表了罕见的直接绿色甲基C–H羟基化的例子，与本文之前报道的胺类C–H羟基化形成对比，其中乙酰基迁移导致羟基化产物。这种亲核攻击的普遍性进一步由用硝酸钠作为偶联伙伴进行的β-硝氧基化所证明，得到了40%产率的10f。
总之，通常在 TDG 策略中表现不佳的具有庞大取代基的酮类和羧酸酯，在没有外加导向基团辅助的情况下，通过弱 σ-螯合定向 C(sp3)−H 官能化，有效地在甲基 β 位引入多个官能团。Bronsted 酸添加剂和配体设计对于保持 Pd(II) 中心的阳离子性至关重要，以增强催化剂-底物结合力和反应活性。该策略的实用性通过简洁制备螺环和稠环化合物得到了证明，而之前的合成需要冗长的步骤。
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