“另类”的文章：只有5个Figure+1个机制图就能发NC，不会是关系稿吧？！

不过，今天介绍的文章算是有些“另类”：正文只有 5 个 Figure+1 个机制图，一开始我也以为是“关系稿”，但看完后觉得这研究还真是有亮点，比如文章的题目： A decision point between transdifferentiation and programmed cell death priming controls KRAS-dependent pancreatic cancer development ，即 转分化 与程序性细胞死亡启动之间的 决策点 控制 KRAS 依赖的胰腺癌发展 。

研究主要发现： KRAS 驱动的胰腺癌发生过程中， TAK1 通过 抑制程序性细胞死亡（ PCD ） 和 促进细胞转分化 ，促进胰腺导管腺癌（ PDAC ）发展；而抑制 TAK1 可诱导 PCD 并预防 PDAC 发生，为胰腺癌的预防和治疗提供了新靶点。

换句话说： 在 PDAC 腺泡 - 导管化生（ ADM ）过程中， TAK1 决定了细胞命运的方向：如果被抑制了，就走程序性死亡 PCD 这条路（抗癌）；如果发挥功能，就促进 PDAC 进展（促癌）， TAK1 就叫“ 决策点 ” （ 学了个新名词 ）。所以本质上来说， 这也是一个研究“平衡”与“失衡”的框架（ 国自然假说中最多的一种模式：平衡与失衡，除了Th17/Treg、M1/M2外还有哪些？ ）： 从促癌 - 抗癌来看，是一个主题；但从 PCD （抗癌）和转分化（促癌）来说又是两个主题。

下面我们大致看一下文章的研究工作。

胰腺导管腺癌（ PDAC ）是胰腺癌中最常见且最致命的类型，其治疗效果极差，即使是新型免疫疗法或个性化治疗也收效甚微。这种困境促使研究团队思考： 胰腺癌的早期发生过程中究竟发生了什么，以至于它如此难以攻克？ 胰腺癌的发生与 KRAS 基因突变密切相关，而 KRAS 突变在大多数 PDAC 中普遍存在。因此， 研究团队决定 从胰腺癌的早期阶段 —— 腺泡 - 导管化生（ ADM ） 入手，探索其背后的分子机制 。

1 ADM 过程中的细胞死亡调控：一个意外的发现

研究团队首先关注了胰腺癌发生过程中的一个关键步骤 —— 腺泡 - 导管化生（ ADM ） ： 胰腺腺泡细胞会去分化并转化为具有导管特征的祖细胞 。 研究团队推测： 这种细胞命运的转变可能伴随着细胞死亡通路的激活或抑制 。通过分析 173 例人类 PDAC 样本，研究团队意外地发现， 程序性细胞死亡（ PCD ）的关键调控因子在 KRAS 驱动的 ADM 过程中被上调 。这表明， 这些细胞在转分化过程中可能被 “ 预设 ” 了死亡的命运， 而某种机制可能阻止了它们的死亡，从而促进了癌症的发生 。

2 TAK1 ：细胞命运的 “ 调控者 ”

为了验证这一假设，研究团队利用 转基因小鼠模型 ， 将 KRAS 突变特异性地引入胰腺腺泡细胞，并观察到 ADM 和 PanIN 病变的形成 。然而，当研究团队同时敲除 TAK1 基因时，这些病变几乎完全消失（ 挽救实验 ）。 这表明， TAK1 可能是阻止细胞死亡的关键因子 。进一步的体外实验也证实了这一点：在 3D 胶原基质培养中， TAK1 的缺失或抑制剂处理均能阻止腺泡细胞向导管细胞的转化 。这一发现让研究团队意识到， TAK1 可能通过抑制细胞死亡来支持细胞的转分化和癌症的发生 。

3 细胞死亡通路的激活： TAK1 缺失的后果

接下来，研究团队试图揭示 TAK1 缺失导致细胞死亡的 具体机制 。通过 在 体外培养的腺泡细胞中模拟 ADM 过程 ，研究团队发现 TAK1 的缺失或抑制剂处理能够显著激活细胞凋亡和坏死通路 。具体来说， TAK1 的缺失使得细胞对 TNF 诱导的细胞死亡变得敏感，表现为 CASP3 的激活（凋亡标志）和 MLKL 的磷酸化（坏死标志） 。这表明， TAK1 的缺失使得细胞在转分化过程中失去了对细胞死亡的保护，从而导致了细胞的大量死亡。

4 从基础研究到临床应用： TAK1 抑制剂的潜力

基于这些发现，研究团队进一步探索了 TAK1 抑制剂在临床样本中的效果。研究团队使用了来自 PDAC 患者的肿瘤类器官（ PDOs ） ，这些类器官能够更好地模拟原发肿瘤的生物学特性。令人兴奋的是， TAK1 抑制剂在这些类器官中也表现出显著的细胞毒性，能够诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖 。 这一结果表明， TAK1 抑制不仅在基础研究中有效，还可能成为一种潜在的临床治疗策略。

5 免疫反应的沉默： TAK1 抑制的另一面

最后，研究团队还探讨了 TAK1 抑制是否会引起炎症反应 。通过分析 PDAC 患者来源的肿瘤球体，研究团队发现 TAK1 抑制虽然能够诱导肿瘤细胞死亡，但并不会引起明显的免疫激活。 这一结果表明， TAK1 抑制可能通过一种 “ 免疫沉默 ” 的方式诱导细胞死亡， 从而避免了炎症反应对肿瘤发展的潜在促进作用。