发现新型抗真菌抗生素!
对多种药物产生抗药性的病原真菌在全球蔓延，对人类健康构成严重威胁，因此有必要发现具有独特作用模式的抗真菌药物。然而，由于高频率地重新发现已知化合物和缺乏新的抗真菌靶点，传统的基于活性的筛选以前未曾描述过的抗生素的工作受到了阻碍。
在此，
中国药科大学
王宗强教授
团队联合山东大学药学院
尚卓教授
报告了
利用系统发育引导的天然产物发现平台发现了
一种多烯类抗真菌抗生素--曼迪霉素
。
曼迪霉素由mand基因簇生物合成，其进化方式与已知的多烯大环内酯类抗生素截然不同，并由三块脱氧糖修饰。它
在体外和体内对多种耐多药真菌病原体具有强效、广谱的杀真菌活性。
与针对麦角甾醇的已知多烯大环内酯类抗生素相比，曼迪霉素具有独特的作用模式，即针对真菌细胞膜上的各种磷脂，从而导致真菌细胞释放出必需离子。
这种与多个靶点结合的独特能力使其具有强大的杀真菌活性，并能逃避抗药性。
利用系统发育指导下的天然产品发现策略鉴定曼迪霉素，是在发现具有独特作用模式的抗菌化合物方面取得的一项重要进展。相关研究成果以题为“A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane”发表在最新一期《nature》上。
邓启森、李银川为该论文共同第一作者。
值得一提的是，
王宗强教授从2022年至今，以第一作者（或通讯作者）身份发表3篇NS
。2025年，团队成果转让给先声药业，转让金额
1亿人民币
！
【Mandimycin的发现和特性描述】
真菌病原体（尤其是那些对多种一线疗法有耐药性的病原体）对全球健康构成了重大威胁。为了发现具有不同作用机制的新型抗真菌化合物，作者挖掘了微生物基因组中的生物合成基因簇(BGC)，这些基因簇编码多烯大环内酯类，这是一类以强效活性和低耐药频率而闻名的抗真菌药物。
在一个包含316,000多个细菌基因组（加上150个内部测序的链霉菌菌株）的大型数据库中，他们确定了
负责将特征氨基糖“mycosamine”糖基化到大环内酯骨架上的基因。
通过构建基于280种假定的mycosamine-transferases 的系统发育树，该团队发现了几个与已知多烯大环内酯无关的“孤儿”分支。其中一个分支包含链霉菌 (Streptomyces netropsis)DSM40259中所谓的mand基因簇。
mandBGC具有六个编码聚酮化合物合酶的基因和两个预测将脱氧糖转移到38元大环内酯上的糖基转移酶基因。
失活（敲除）其中一个聚酮化合物合酶基因mandL的一部分，导致发酵提取物中的主要多烯峰完全消失（由HPLC显示），同时抗真菌活性也随之丧失。作者从野生型菌株中纯化出一种新分子，称为Mandimycin，其分子量对应于[M+H]
+
为1198.6344。二维核磁共振和详细的生物信息学分析证实它是一种38元五烯大环内酯，带有三个脱氧糖，其中包括连接在C-19上的“保守”的海藻糖胺和连接在C-35上的罕见的双脱氧糖，阿特拉西糖A。这种三重糖基化排列在已知的多烯大环内酯中是独一无二的，并赋予其高水溶性（8.07毫克/毫升），是众所周知的抗真菌两性霉素B的9700多倍。
图1.mandimycin的发现和表征
【mandimycin的抗真菌机制研究】
结构确认后，下一步任务是确定
mandimycin的抗真菌谱和作用机制
。时间杀灭试验（图2a）显示了mandimycin的杀菌特性：治疗导致菌落形成单位(CFU)在四小时内下降超过2log10。作者还测量了钾离子渗漏（图b），发现mandimycin导致细胞内K
+
快速、剂量依赖性流出，表明膜完整性严重破坏。事实上，图2（图c）中的扫描电子显微镜图像显示，真菌细胞在暴露于曼地霉素后仅数小时就出现了膜塌陷。此外，研究人员尝试（但失败了）使用标准的10
9
个细胞接种方法分离抗性突变体，发现mandimycin没有产生任何抗性菌落。相比之下，其他多烯（制霉菌素、纳他霉素和两性霉素B）确实产生了抗性突变体（尽管速率很低）。这暗示mandimycin通过一种不同于经典麦角固醇结合方法的机制发挥作用。
图2.mandimycin抗真菌机制研究
