原创 | 有药无病与有病无药：不幸的药物各不相同

上周有两个重要临床试验失败引起较大反响。一个是辉瑞新冠药物Paxlovid在一个叫做EPIC-SR二/三期临床（SR是standard risk的缩写）失败，这个试验招募正常风险人群和打过疫苗的高风险人群，结果Paxlovid未能帮助缓解症状、错过一级终点。在打过疫苗高风险人群亚组，Paxlovid降低57%的住院/死亡风险、但未能达到统计显著区分。另一个是罗氏的粉状蛋白抗体crenezumab在一个叫做API-ADAD的二期临床失败。这个试验招募169位有早老素1 E280A变异但尚无症状的哥伦比亚高危人、另加53位正常人使用安慰剂以保护变异人群隐私，结果Crene作为预防药物未能延迟AD症状的出现。

新冠和阿尔茨海默症都是影响人类健康的重大疾病，但是这两个产品失败的原因却大相径庭、也反映现在新药技术与人类疾病战线的深度和广度。新冠覆盖面远大于AD，致死率虽然不高但杀伤面广、杀伤速度快。制药工业以创纪录的速度发现几个高度有效疫苗、病毒本身也因为贪图传播能力而自废一定武功，虽然Paxlovid在高风险未接种疫苗轻度新冠患者比安慰剂降低89%的住院风险，但在接种疫苗人群已经难以施展拳脚、因为现在的新冠在疫苗的防御下已经不再是一个严重疾病。药物再好也不能治疗不存在的疾病。

当然制药业一般不会去开发不存在疾病的药物，多数药物从江湖隐退是因为标准疗法的改变。以前技术进步速度较慢、标准疗法的寿命长于专利寿命，所以尽管高血压这样疾病已经没有多少改进空间、但至少还能保证多数药物在专利期内有尊严地过一辈子。现在的技术进步明显提速，多个疾病标准疗法改变太快、有些药物还有很长专利期就被挤出市场。新冠疫苗的上市速度比原历史纪录提高了一个数量级、加上病毒本身的变异，令Paxlovid这样的优质抗病毒药物上市即面临失业的境地、因为多数高风险人群都是接种过疫苗的。在此之前丙肝、恶黑也出现过类似情况。还有一类有药无病的情况是有些定义模糊疾病的药物，被有些人指控为制药业贩卖疾病。这类药物通常需要强大的市场推广才能成功。

AD则是另一个极端，这是一个高度未满足需求、但技术进步还不足以与疾病抗衡，属于有病无药的类别。如果说新冠显示了现代制药技术的巨大威力，AD则展现了现代技术的局限和有些疾病的复杂性。Crene是AC Immune开发，2019年两个针对早期AD人群试验的三期临床CREAD 1、CREAD 2因为独立监察委员会中期分析显示这两个试验成功可能性很小而被提前终止。多数AD是衰老的代价、但少数AD则有明显的遗传基础，比如这类E280A变异人群四十多岁就会出现AD症状、而且这个变异与粉状蛋白代谢有关。以前虽然有多个粉状蛋白药物失败，但业界多以AD异质性太高、药物介入太晚作为继续探索的理由。上周这个试验是最可能出现应答的预防试验（无法更早了）、进行了近10年（受专利限制临床试验也不能再长了），但依然无效说明粉状蛋白假说确实需要重新考虑，最近唯一上市的粉状蛋白抗体Aduhelm黯然退市也说明粉状蛋白更可能是AD的一个伴随现象。

新冠感染是由外源病毒引起，治疗目标非常清楚。辉瑞手性拿下高风险未接种疫苗这个最可能出现应答人群，但向更大人群扩展中遭遇边际递减效应伏击。现在英国还有接种疫苗人群的一个大型三期试验进行中，如果还是阴性那么Paxlovid市场价值会严重受损、甚至FDA在多数人已经接种疫苗的现实下EUA这个药物的决定都会受到一定质疑。AD药物则反过来、病理高度复杂，药物开发从大群开始、最后被逼到E280A变异预防这个最可能成功人群，依然失败说明我们AD药物开发还在鸡蛋撞石头的阶段。虽然AD、ALS这种有病无药的失败更令人沮丧、尤其是唯一线索还是幻影的情况,但有药无病也正在成为一个影响厂家回报的现实问题。