赖氨酸乙酰转移酶（KAT）是一类能够催化乙酰基从乙酰辅酶A上转移到蛋白质底物赖氨酸ε-氨基上的酶，可以乙酰化组蛋白、HMG（高迁移率组）蛋白、转录因子和核受体等多种蛋白质的多个赖氨酸位点，其中组蛋白乙酰化是最典型的。因此，赖氨酸乙酰转移酶（KATs）通常被称为组蛋白乙酰转移酶（HATs）。
赖氨酸乙酰化是一种可逆的、动态的翻译后修饰过程，由KATs和去乙酰化酶(KDATs)共同调节，它是最常见的蛋白质翻译后修饰（PTM）之一，影响数百种蛋白质，并调节许多重要的生物过程。
根据蛋白序列和结构同源性的不同，KATs主要分为4个不同的家族，即GNAT/PCAF（GCN5）家族、p300/CBP家族、MYST家族和SRC/ACTF家族。其中MYST蛋白家族最复杂，包括MOZ（KAT6A）、MOF（KAT8）、MORF（KAT6B）、TIP60（KAT5）和HBO1（KAT7）五个成员。MYST家族成员都含有高度保守的“MYST”结构域，其通常由HAT结构域、C2HC锌指结构域和乙酰辅酶A结合位点组成。
KAT6A，又称MYST3，是2004个氨基酸长的蛋白质，由一个双PHD锌指结构域、一个N端MYST结构域以及一个富含谷氨酸/天冬氨酸的区域和C端有富含丝氨酸/蛋氨酸的区域组成。
KAT6A及其类似物KAT6B通过MYST结构域与BRPF1/2/3相互作用，后者介导与ING5(或类似物ING4)及MYST/ MEAF6的相互作用，形成四聚体复合体。该复合体的BRPF1和ING4/5亚基也是组蛋白修饰的读本，可以乙酰化组蛋白H3尾部的赖氨酸残基。组蛋白赖氨酸残基H3K9和H3K23乙酰化需要KAT6A组蛋白乙酰转移酶(HAT)，而在体内正常的H3K23乙酰化需要KAT6B，这些组蛋白修饰过程均与转录活性基因相关。
KAT6A在大脑、心脏、肝脏、皮肤等组织中表达，在分裂活跃的细胞中尤其丰富，如干细胞和癌细胞。研究发现，KAT6A基因的突变与许多发育障碍有关，如鲁宾斯坦-泰必氏综合症和史密斯-马杰尼斯综合征。而且，KAT6A在多种类型的癌症中被发现表达失调或异常，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌的扩增，以及急性髓系白血病（AML）中的致癌融合。
KAT6A在
肿瘤
进展的分子机制目前还不清楚。当前一些研究发现，在雌激素受体阳性（ER+）、KAT6A过表达的乳腺癌中，KAT6A通过与其启动子结合来调节ERα的表达。在前列腺癌和舌鳞癌细胞中，KAT6B通过调节PI3K和AKT信号通路来促进肿瘤细胞增殖。
此外，研究还发现KAT6A是CD4+ T细胞体外增殖和Th1/Th17分化所必需的，其通过在CD4+ T细胞核内调节乙酰化蛋白（H3K9ac和H3K27ac）水平，维持多个糖酵解基因启动子区域的乙酰化状态，抑制KAT6A可抑制自身免疫中CD4+ T 细胞的效应功能。这意味着KAT6A有望成为治疗自免疾病的潜在靶点。
随着对KAT6A研究的深入，已有药企开始关注KAT6A靶点，并研发出相关药物，如PF-07248144和ISM5043。其中PF-07248144进展最快，已进入1期临床。
PF-07248144是辉瑞与Oncology One联合开发的一款选择性、口服KAT6A/KAT6B抑制剂，被开发单药，或联合内分泌治疗（氟维司群或来曲唑）、CDK4/6抑制剂palbociclib或CDK4抑制剂PF-07220060治疗晚期或转移性实体瘤。
2024 ASCO上公布的1期临床试验结果显示：PF-07248144单药或联合氟维司群在CDK4/6抑制剂治疗进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌中展现出良好的疗效。具体数据为：PF-07248144单药治疗的ORR为11.4%，DoR为12.0个月，CBR为31.4%，中位PFS为3.3个月；PF-07248144+氟维司群治疗组整体的ORR为30.2%，中位DoR为9.2个月，研究者评估的患者中位PFS为10.7个月，远远超过此前临床研究中CDK4/6抑制剂经治患者后线使用氟维司群或其它治疗方案的中位PFS（一般仅为1-2个月）。而且，基于ctDNA检测基因突变状态的分析显示，PF-07248144+氟维司群联合疗法的效果并不受患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突变状态的影响，且联合疗法能显著降低ESR1变异等位基因分数（VAF）水平。
安全性方面，PF-07248144表现良好，最常见的TRAEs主要是味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。试验中，三级及以上TRAEs的发生率较高，其中单药组为54.3%，联合治疗组为62.8%，但单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药。
ISM5043是由英矽智能人工智能平台Pharma.AI辅助设计和开发的小分子抑制剂，旨在抑制KAT6活性，并在转录水平阻断ERα表达，使其有潜力克服因ESR1突变带来的内分泌疗法耐药问题。临床前研究显示：ISM5043在多个细胞系移植瘤模型（CDX）和人源异种移植模型（PDX）中均显示出对KAT6A的强效抑制作用，表现出良好的疗效和安全性。
2024年1月，美纳里尼全资子公司Stemline Therapeutics与英矽智能达成一项授权许可协议，获得后者KAT6靶向新型小分子抑制剂ISM5043的全球独家开发和商业化权益，交易总金额预计可能超过5亿美元。
Stemline Therapeutics引进ISM5043是为了加强ER+、HER-乳腺癌领域的布局，其开发的SERD艾拉司群已经获批上市。ISM5043有望成为艾拉司群治疗乳腺癌的最佳搭档。
KAT6A是
肿瘤
药研发领域的新靶点，目前相关药物较少。在研药物中辉瑞的PF-07248144进展最快，1期临床已取得积极结果。我国药企英矽智能在KAT6A抑制剂领域也有布局，其开发的ISM5043已顺利出海。当前，KAT6A抑制剂适应症主要针对ER+乳腺癌等实体瘤。但随着对KAT6A研究的深入，发现KAT6A也有望成为自免疾病药物研发的潜力靶点。
