除了中国脑计划，2018年我们对大脑有哪些新认识 |《腾云》年度特别策划

文/仇子龙

在2018年，我们经历了神经科学从研究到疾病治疗的一系列突破性进展。在基础研究的领域，随着分子生物学、化学生物学、生物光学等手段的运用，神经科学已经与生物学等其他学科紧密交叉，以便进一步解开大脑的奥秘。脑疾病的研究以及基因治疗方法的一系列突破，让我们乐观地看到危害脑健康的人类顽疾正被一个接着一个攻克。本文从以下几个方面， 对2018的脑科学研究最新进展做一下盘点。

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最新脑科学技术进展

自从2013年美国脑计划正式宣布启动以来，如何认识这个宇宙中最复杂的器官就成为科学家热议的话题。

经过深入的探讨，美国脑计划被正式命名为“高级创新神经科学技术推动的脑研究计划” （Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN) Initiative） ，意思是通过研发最新的神经科学技术来认识大脑。因此， 神经科学技术无疑成了世界各国神经科学家研究的热点。

随着前几年光遗传技术、神经环路示踪技术在神经科学研究中的广泛使用，科学家们认识到解剖大脑神经环路已经有了一些方法，但是我们对于一些更根本性的问题还没有了解，比如，大脑究竟有多少种神经细胞，特别是我们人类的大脑中究竟有多少种神经细胞？我们普遍采用小鼠作为模式生物进行研究，但是小鼠大脑中究竟有多少神经细胞，其实我们也还不十分清楚。 在2018年，随着单细胞测序技术的不断成熟，我们对大脑中神经细胞的分类有了全新的认识。

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单细胞技术

破解人脑终极秘密

2018年3月新春，中国科学院生物物理研究所王晓群研究员，北京大学第三医院乔杰院士与北京大学的研究者报道，运用单细胞测序技术，将人胚胎大脑前额叶中的2300多个神经元进行了单细胞测序，勾画出人脑发育的基因图谱。人脑的前额叶是管理高等认知的重要脑区，并且与多种精神疾病例如精神分裂和自闭症密切相关，对人脑前额叶的神经元类型全面认识，将我们对自身大脑的了解推进了一大步 （Zhong et al. Nature） 。

2018年11月，美国脑计划的重要成员单位艾伦脑研究所报道了运用单细胞测序技术绘制了小鼠完整大脑皮层的神经元类型图谱 （Tasic et al. Nature） 。这是艾伦脑研究所继前几年多个神经科学神经环路研究后的又一大贡献。我们可以看到， 在此领域，我国的研究者并不落后，在国际同行中处于并跑甚至领跑的地位。

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神经递质探针解码

神经传导的化学本质

鉴定神经元的种类还只是认识大脑的第一步，对神经科学家来说，经过了数百年的研究，记录神经电活动已经是非常成熟的手段，但是还没有方法可以在动物的脑中观察到神经递质的释放，比如说，小鼠在经历各种认知行为、奖励行为或者成瘾行为的过程中，大脑中的各种神经递质究竟是如何释放的？

北京大学李毓龙教授创造性地改造了G蛋白偶联受体，设计出一系列能够在脑内高灵敏度检测多巴胺、乙酰胆碱等神经化学递质的分子探针，发表在《细胞》《自然生物技术》等顶级期刊上 （Sun et al. Cell, Jing et al. NBT） 。 这些神经递质探针的诞生， 首次让我们可以在神经递质水平观察各种脑认知活动究竟是如何激活递质释放的。 此探针马上被运用到鸟类学习鸣叫的研究过程中，研究者发现学习与多巴胺奖励系统是密切相关的 （Tanaka et al. Nature） 。

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步履蹒跚的脑连接组学研究

脑连接组计划中某一科学实验的示意图

大脑连接组计划 （connectome project） 原来是被誉为媲美人类基因组计划的庞大科学计划，但是对于怎样勾画大脑的神经连接，科学家们一直没有很完美的方法。如果将神经元和突触一览无余，则需要用电子显微镜的方法，这对于重建厘米以至于更大尺度的大脑而言简直难如登天。

在这种情况下，华中科大光电国家科学研究中心骆清铭、龚辉教授团队与中科院神经科学研究所仇子龙研究员合作运用微米级显微断层扫描成像系统，将小鼠大脑中胆碱能神经元进行了全脑重构，成为目前唯一一个能够在小鼠全脑范围内，在厘米级建立的三维立体的胆碱能全脑图谱 （Li et al. PNAS） 。 华中科大骆龚课题组作为目前唯一能够在大尺度上重建神经元的团队， 也被邀请加入美国脑计划，参与艾伦脑研究所组织的小鼠神经元形态重建项目。

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脑疾病研究热点

抑郁症机理的研究突破。 2018年2月15日农历大年三十，浙江大学医学部胡海岚教授课题组在Nature上接连发表两篇长文，解释了快速抗抑郁药Ketamine的作用机制，在抑郁症的机理研究方面做出了世界性突破 （Yang et al. Nature, Cui et al. Nature） 。

对于老年痴呆症 （AD） 等神经系统顽疾，2018年也有重要研究成果。

2018年11月，美国研究者发现老年痴呆症相关的app基因在患者脑内会发生大规模的重组，提出了老年痴呆症的新型病因假说 （Lee et al. Nature） 。

美国脑计划意在研发最新的神经科学技术来认识人类大脑

对于老年痴呆症的治疗仍然扑朔迷离。 自从2016年礼来公司宣布solanezumab三期临床实验失败以来，各大制药公司的AD药物开发纷纷折戟沉沙。2018年2月生物技术公司巨头百健宣布Aducanumab进入三期临床实验，目前效果仍然扑朔迷离。此类基于药物靶点的单抗药物仍然价格昂贵，即使此药物可以顺利减少脑内Abeta沉积，减缓老年痴呆症的症状，但是有多少人能够负担得起这种昂贵的单抗药物呢？

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脑疾病的希望之光

——基因治疗

DMD基因治疗的完全成功。 杜氏肌营养不良是一种由于DMD基因突变导致的遗传病，2016年美国北卡大学Samulski和肖啸教授历经十余年努力，运用腺相关病毒运送mini-DMD基因的方法成功治愈了DMD狗模型，以及开展了第一期临床前实验，为DMD的治愈带来了曙光。制药巨头辉瑞随即收购了经营此疗法的Bamboo公司，将此AAV-mini-DMD基因治疗方法命名为PF-06939926。2017年5月，该疗法被FDA授予孤儿药资格和治疗儿童罕见病药物资格，并被EMA授予孤儿药资格。2018年3月，辉瑞公司启动了PF-06939926治疗DMD的临床Ⅰ期试验。初步临床结果非常令人震撼，具有严重疾病的DMD患儿经过AAV-mini-DMD注射之后接近痊愈。 这种方法的成功吹响了神经系统疾病基因治疗的号角。

基因治疗将成为治疗脑疾病的希望之光

2018年，位于马萨诸塞州剑桥市的Sarepta Therapeutics接着用另外一种AAV载体开发了基因疗法AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin （以下简称AAVrh74） ，在拥有四名DMD患者的临床试验中获得积极结果，期待在DMD的基因治疗市场分一杯羹。

SMA脊髓萎缩疾病的基因治疗完全成功。 SMA叫作脊髓性肌肉萎缩症，是一种罕见的遗传性的致命神经退行性疾病，多发于幼儿。2016年，全球首个针对SMA的基于反义RNA的基因治疗药物正式上市。这就是由Ionis制药研发，由百健 （Biogen） 公司上市的Spinraza，机理是通过反义RNA促进一个关键基因SMN2的表达，对患者起到治疗的作用。这种基于反义RNA的基因疗法通过尾椎的脊髓注射入患者的脑脊液中，获得了非常正面的疗效，但是因为药物的半衰期，每四个月需要治疗一次，脊髓注射有一定创伤性，给患者带来不少痛苦。

尽管SMA属于罕见神经系统疾病，但是2017年Biogen仅仅靠Spinraza一个药，就达到了8.84亿美元的销售额。根据Spinraza上市后定价，一年的治疗费用是75万美元，8.84亿美元的销售额相当于覆盖了1178例患者。针对罕见神经系统疾病的基因治疗药物可能带来的巨大经济利益，使各大医药公司对于基因疗法的逐鹿中原之战开始了。

2017年11月，AveXis公司运用AAV荷载正常SMN基因的方法研发的SMA基因治疗药物AVXS-101的1期临床试验结果令人惊喜：进行AVXS-101治疗的所有15例SMA患儿 （年龄在20个月左右） 全部存活且没有不良反应，这意味着他们一天中的大部分时间都不需要依靠呼吸机呼吸。而且AVXS-101远优于Spinraza的地方在于，AAV终生只需一次静脉给药，极大地减轻了患者反复脊髓腰穿给药的痛苦。此AVXS-101疗法在2018年被诺华Novartis以87亿美元收购。Novartis重金收购了新型基因疗法之后，加紧推动上市步伐，据悉很可能会将AAV药物的价格定于100万美元左右。基因治疗药物能否成为制药界的十亿美元明星指日可待。

帕金森综合症基因治疗有望成功。 尽管对罕见神经系统疾病的基因治疗方面捷报频传，但是对于老年痴呆症和帕金森症的治疗方法研发仍然举步维艰。2018年对于帕金森症治疗来说是具有重要意义的一年，美国Voyager Therapeutics 6月22日宣布，历经十余年研发的AAV-AADC治疗帕金森症基因治疗药物被FDA认定为再生医学先进疗法 （RMAT） ，并赋予了FDA快速通道和突破性疗法认定的所有优势。帕金森症作为影响人类脑健康的第二大疾病，治疗终于出现希望。

帕金森症是脑中多巴胺神经元病变导致，影响全球近一千万人，目前只有左旋多巴药物可以暂时控制病情。 深脑电刺激疗法已经成熟地运用于帕金森症的治疗中，但是仍然有价格昂贵以及对某些运动障碍无效等缺点。 Voyage公司运用AAV将多巴胺合成途径中的关键酶AADC直接运输到患者的脑中，期待取得重建患者运动机能的功效。Voyage公司公布的第一期临床实验中展示了非常振奋人心的治疗成果，目前正在进行二期临床实验。

2018年6月，帕金森症基因治疗领域的另一个大新闻是，Axovant Sciences宣布从Oxford BioMedica获得基因治疗帕金森症慢病毒载体AXO-Lenti-PD的全球独家授权，Oxford BioMedica已经成功完成慢病毒荷载的三个多巴胺合成酶载体的前身产品ProSavin的帕金森综合征治疗的1/2期研究，并抵达主要终点。 该药物证明了其安全性和耐受性，以及对运动功能的显著改善。 虽然帕金森病会导致逐渐退化，但该药物给大多数患者带来的改善可持续达四年。

根据与Oxford BioMedica签订的许可协议条款，如果该药物获得批准，Oxford BioMedica还有资格额外获得超过8.12亿美元的开发、监管和推广里程碑费用，以及AXO-Lenti-PD的净销售额特许权使用费。对于神经系统的基因治疗药物开发来说，2019年一定会有更多惊喜。

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展望2019

美国脑计划一马当先。在基础研究领域，美国脑计划进展势头很猛，在逐渐推进单细胞脑图谱等新技术之外，美国IARPA机构也宣布启动MICrONS计划，将人工智能与深度学习的方法运用到大脑神经环路的解析中来，这个探索性的计划长达五年，目前会给神经科学与人工智能领域带来何种冲击还需要拭目以待。

在脑机接口方面，神经科学家逐步与产业方面联手，一系列商业化的神经假肢陆续进入市场，极大改善了残障人士的生活，也为进一步探索更深层次的脑机接口提供了广阔的土壤。

呼唤脑科学与人工智能亲密联姻。 2018年科技界的新宠是人工智能，在Google Deep Mind团队一次又一次刷新围棋的世界纪录后，我们不禁要问，人工智能究竟能否获得通用人工智能 （Artificial General Intelligence） ？随着人工智能被热捧，我们也不应该忘记，在2018年美国IBM的Watson人工智能医疗公司遭遇滑铁卢，因为无法交付足够价值的医疗产品，Watson医疗公司被迫大批裁员，让人感叹人工智能的春天好像还没有到来。

人工智能的未来在哪儿？对于这个问题我们也需要问神经科学家，大脑思考的奥秘究竟是什么样的？我们目前拥有了高场核磁共振、脑磁图等先进的大脑成像装置，接下来对人脑的进一步探秘，将为人工智能下一步的发展提供直接的推动。

2019年，期待人工智能与脑科学的亲密联姻。

脑疾病的基因治疗。继2018年地中海贫血等一系列疾病相继被基因疗法攻克， 2019年基因治疗的研发势不可挡。 诺华收购的AveXis公司SMA的腺相关病毒基因疗法即将在2019年上市，同时AveXis公司也在继续研发针对其他疾病，如瑞特综合征的基因治疗药物，让我们期待更多的好消息。一系列遗传因素明确的罕见神经系统疾病的基因疗法正在逐步推动临床实验，遗传背景复杂的脑疾病，如老年痴呆症的基因疗法也将逐步走向临床实验。

2019年腺相关病毒与慢病毒载体对帕金森症的基因治疗期待走向三期临床实验，能否顺利上市在此一举。

经过几个世纪的漫长努力， 生命科学终于走到了修复先天基因缺陷，治愈后天疾病的时代了。

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