IL-17RA增加抗肿瘤免疫的复杂性

• NF-κB

  IL-17RA 与配体结合后，通过接头蛋白 Act1 和 TRAF6 激活 NF-κB 信号通路。NF-κB 是关键转录因子，调控多种基因表达，参与炎症反应和免疫调节。在肿瘤中，它可调节细胞增殖、存活和侵袭相关基因，如在结直肠癌（CRC）中，IL-17RA 信号激活 NF-κB，影响肿瘤细胞的生长和转移 。

• C/EBP

  属于亮氨酸拉链转录因子家族，参与造血细胞向髓系分化及巨噬细胞和中性粒细胞生成。IL-17RA 信号可激活 C/EBP，在肿瘤发展中，其对肿瘤细胞的增殖、分化和免疫微环境调节有重要影响，如在 CRC 中参与调节肿瘤细胞的生物学行为 。

《IL-17RA signaling provides dual tumor-suppressor function during late-stage colorectal carcinogenesis》发表于 Immunity（https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.005） ，研究发现 IL-17RA 信号在结直肠癌（CRC）晚期发挥双重作用，为 CRC 治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略。

1. 研究背景

   CRC 是全球第三大常见癌症，5 年生存率低。肿瘤微环境（TME）在 CRC 发展中起关键作用，其中 T 细胞和成纤维细胞是影响患者生存的主要因素。白细胞介素 17（IL-17）及其受体 IL-17RA 在肿瘤发生发展中作用存在争议，IL-17RA 在 CRC 不同阶段可能具有不同功能。

2. 部分结果

• IL-17RA 表达抑制晚期 CRC 肿瘤进展

  通过对癌症基因组图谱（TCGA）分析发现，晚期 CRC 患者中 IL17RA 基因低表达与预后不良及淋巴结转移相关。在小鼠模型中，敲除 Il17ra 在早期抑制肿瘤发展，但在晚期促进肿瘤侵袭和转移，且肿瘤中上皮 - 间质转化（EMT）激活剂表达上调。

• Il17ra 缺失促进肿瘤上皮 EMT

  体外实验表明，Il17ra 缺失的肿瘤类器官 Twist 表达增加，侵袭性增强。机制上，Il17ra 缺失导致表皮生长因子受体（EGFR）蛋白表达升高，激活 Src 激酶，进而促进 Twist 表达，增强肿瘤细胞侵袭性，且 IL-17RA 对维持 EGFR 平衡周转至关重要。

• Il17ra 缺失的免疫细胞可影响肿瘤进展

  肠道上皮细胞（IEC）特异性敲除 Il17ra 的小鼠在 AOM 诱导下，肿瘤侵袭和转移未增加，原因是野生型免疫细胞可抵消 Il17ra 缺陷肿瘤细胞的侵袭性。进一步研究发现，Il17ra 缺陷肿瘤中免疫抑制细胞减少，但功能增强，同时 CD8+ T 细胞浸润和功能受损，而适应性免疫反应可保护 IEC 中 Il17ra 缺失的小鼠。

• 真菌微生物组限制 IL-17RA 缺陷肿瘤细胞的侵袭性生长

  Il17ra 缺失导致肠道微生物群改变和真菌入侵增加，抗真菌治疗会加重肿瘤侵袭，表明真菌入侵可限制肿瘤进展，且依赖于 IL-17RA 控制的免疫细胞。

• IL-17RA 极化髓样细胞维持 T 细胞功能

  IL-17RA 在髓样细胞中对真菌诱导的 Syk 激活和炎症小体活化至关重要，影响 IL-18 释放，进而调节 CD8+ T 细胞功能。重组 IL-17a 与热灭活白色念珠菌（HKCA）协同作用可增强 Syk 激活和细胞因子转录。

• IL-17 与 HKCA 联合使 MSS 肿瘤对免疫治疗敏感

  针对微卫星稳定（MSS）的 CRC 对免疫检查点阻断（ICB）治疗无效的问题，研究发现单独使用 HKCA 或 IL-17a 可部分抑制肿瘤生长，两者联合使用可使肿瘤对 a-PD-1 治疗敏感，增强肿瘤缩小效果，且联合治疗可改善 CD8+ T 细胞功能，减少免疫抑制。