逆向工程：曲线开发HIV有效疫苗收获喜人成果

传统疫苗与bnAbs疫苗

1980s中期，科学家使用传统疫苗设计方法在易感人群中试验HIV疫苗，由于HIV是一种变异程度很大的病毒，变异株有成千上万种，传统疫苗一般只能攻击一种病毒，因此这些方法在现实世界都以失败而告终。

逆向工程方法与传统的疫苗设计背道而驰。在研究HIV感染者血液时，科学家们意外地发现了具备抵抗多种不同HIV病毒的一小部分抗体。这些“广谱中和抗体（bnAbs）”专门打击病毒身上的保守结构，这些结构必然与病毒关键功能有关。有的bnAbs几乎可阻断所有HIV病毒株感染。

然而，仅有少数感染者体内携带bnAbs，且数量太少无法做到清除病毒。因此，包括本文通讯作者Dennis R. Burton在内的许多研究人员正试图设计 一种疫苗能使bnAbs数量增加，提供更有效的保护 。

在这项研究中，研究人员关注的是bnAbs 家族中的一员“猛将”，VRC26。该抗体来自几年前编码为CAP256的南非HIV感染者。

VRC26抗体通过紧紧抓住病毒包膜蛋白V2顶点(V2 apex)部位来中和HIV。科学家认为，这种操作可以防止病毒包膜结构改变，从而抑制宿主细胞感染。VRC26抗体的特异性结合部位通常极难接近，但它具有一个相对保守的病毒蛋白序列，附近还有两个多糖链。

让人体更有效地生产VRC26

逆向工程设计HIV疫苗的一个巨大挑战是：免疫系统不能在接种后立即产生bnAbs抗体。人类有个初始抗体生产库，B细胞池，可能会生产一些与V2 顶点结合力较弱的抗体。只有经历过多轮目标病毒打击和抗原受体调整，抗原受体基因发生突变后的B细胞才能产生VRC26 bnAbs。因此，原则上， 一个成功的疫苗必须在刺激该细胞系B细胞后，引导它们沿着一条设定好的进化路线转变，直到具备完全的HIV病毒作战能力 。

Burton实验室的博后、文章一作Raiees Andrabi从目标出发，分析了B细胞在CAP256血液中向VRC26谱系转变的进化之旅。一项重要发现是，抗体早期对V2靶点附近多糖的把持似乎非常重要。如果缺少多糖，B细胞就会偏离VRC26进化路径，不会产生bNAbs。

“这些多糖本质上为抗体谱系对抗变化中的病毒蛋白提供了一个锚定依据，”Andrabi说。“使病毒难逃追捕，随着VRC26 B细胞谱系的不断进化，最终广谱中和抗体的生产数量会越来越多。”

如今，V2顶点多糖的重要意义已被揭示，让抗体与多糖结合的靶向疫苗开发也将提上日程。

TSRI的科学家们将继续追寻诱导bnAbs有效抗体产生的疫苗设计线索，作为靶向V2顶点多糖的新型候选疫苗将被置于最优先研发级别。

“我们已经对这项新设计开展免疫实验，结果很快就会公布，”Burton说。