有很多人喜欢用“代谢重编程”报项目，但是坑太多了……

上一个主题我们说的是“细胞-细胞间交互”这个主题，今天我们说“代谢重编程”这个主题，话说“坑系列”已经是第三个了，前面两个分别是细胞死亡和细胞间交互：

研究细胞死亡的坑：研究细胞死亡的注意了：如果这个问题考虑不到，基金很大概率被毙！

研究细胞-细胞间交互的坑：很多人喜欢用“细胞-细胞间交互”报国自然，但是太多坑了……

如果算上研究蛋白-蛋白互作等方法，已经是第三个了：国自然申请|“蛋白-蛋白互作”的10种常用技术，让专家“眼前一亮”的技术来了！

注：如果大家感兴趣，以后我们出个科研热点的“避坑指南”主题。虽然我们平时看大多数文献的时候感觉思路清晰，论证严谨，但其实每个方向都有很多坑，而不管是报国自然还是自己做研究，大家能少踩坑肯定是好的，我发现各自媒体都很少说这个问题；另外一个原因就是从这些“坑”里面能锻炼科研思维，我个人认为这点才是更重要的，从一个方向上的“坑”，举一反三想到其它方向上的“坑”。

作为KEGG pathway数据库中最大，也是第一个主条目，代谢包括的类型非常多：

其中大家的关注点主要包括的是能量代谢、糖、氨基酸和脂代谢，而最早大家关注的糖酵解一开始是从能量代谢的角度考虑的，因此有很多研究现在还是关注能量代谢的重编程与细胞死亡、表型转换的关系，即细胞因为能量功能不足出现的问题，这个是第一个主题的研究。

下面我们说研究代谢酶比较重要的“坑”——代谢酶的“同工酶”。

同工酶大致是说发挥相同（相似）功能的不同蛋白。同工酶的存在使得在同一个生化途径中能够通过多个不同的酶完成相同的反应，这种多样性有利于细胞对外界环境的变化做出相应的调节和适应。最常见的同工酶是乳酸脱氢酶（LDH），LDH是由四种亚基组成的四聚体酶，包括三种亚基：LDHA、LDHB、LDHC。根据这些亚基的不同组合，可以构成6种四聚体同工酶。

下面我们展开说：

1）功能冗余：由于这些同工酶的作用是相同(相似)的，即这些蛋白是“功能冗余”的，所以如果有的代谢酶存在多个同工酶补充发挥作用，单独干预其中1个代谢酶在表型上是不显著的，比如当某其中一个酶A沉默后，发现并没有出现预期的表型；可能原因就是A的同工酶B补位了A的缺陷带来的问题，这个我们可以归类到机体的“代偿效应”。（这个可以解释大家平时做功能实验的时候，一个基因沉默后代谢物2没有改变、以及看不到表型的原因）

其实这种“功能冗余”的现象很常见，也有很多团队专门研究这种问题；从临床角度来说，“合成致死（Synthetic lethality）”的这个药物设计思路与基因上的“功能冗余”也很像。合成致死指的是两个基因突变的组合对生物体来说是致命的，而单独的每一个基因突变却可以独立存活。

这个概念最早由Calvin Bridges在1916年描述杂交黑腹果蝇中的非等位基因时提出。在现代生物学和医学研究中，合成致死的概念被扩展到了合成致病（synthetic sickness, SS）和合成剂量致死（synthetic dosage lethality, SDL）。SS是指两个基因同时突变对细胞存活有一定影响，而SDL是指基因B过度表达或过度激活导致细胞对基因A的依赖性，即正常细胞可以耐受基因A的低表达，但在过度表达基因B的肿瘤细胞中，基因A的低表达是致命的。

因此我们可以看到有很多研究从代谢酶突变的角度筛选“合成致死”的靶点，最典型的一个例子就是IDH1 (异柠檬酸脱氢酶)：IDH基因突变发生在多种肿瘤中，包括恶性胶质瘤（60%-90%）、软骨肉瘤（50%-70%）、胆管癌（10%-20%）、急性髓系白血病（AML）（10%-20%）等：

2）代谢同工酶的组织特异性。虽然这些同工酶有好几个，但是不同的酶有很强的组织特异性，比如肝脏中以代谢酶1为主，在脑中以代谢酶2为主，而在肺组织则以代谢酶3为主。问题是组织特异性并不代表细胞特异性，因此通过单细胞测序来确定不同组织的特异性就很重要了，那这里的坑在哪里呢？

就在这个组织和细胞特异性上，比如你看到某项Cell/Nature Metabolism期刊上的研究报道了“代谢酶A介导巨噬细胞脂代谢重编程促进肾纤维化”，而你关注的是肺纤维化，很自然的就基于纤维化的病理过程想到在肺纤维化中做巨噬细胞脂代谢，可这里的坑就是：肾纤维化过程中，巨噬细胞+脂代谢重编程+代谢酶A未必适用于肺，那在肺纤维化中巨噬细胞是否发生代谢重编程、以及关键的代谢酶是不是A都是要确定的。

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如果大家有基金申请或者课题思路上的疑问，