Science丨曹雪涛组阐述病毒感染调控的新机制

日前，Science杂志在线刊登了第二军医大学医学免疫学国家重点实验室、中国工程院院士曹雪涛研究团队题为“An Interferon-independent lncRNA promotes viral replication by modulating cellular metabolism”的研究论文，报道了非编码RNA lncRNA-ACOD1通过结合细胞内代谢酶GOT2调控胞内代谢促进病毒逃逸的新发现。该发现为病毒感染调控机制提出了新观点，也为有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。

病毒感染调控一直以来是免疫学研究的热点。干扰素是机体抵抗病毒感染的关键性细胞因子，通过激活一系列干扰素诱导性基因的表达，从而激活机体的抗病毒能力。然而，干扰素以外的调控机制，尤其是病毒如何调控宿主细胞代谢的，目前知之甚少。

在国家自然科学基金委、中国医学科学院创新基金等资助下，医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士、王品副教授与浙江大学医学院免疫学研究所博士生徐俊芳等，从基因组中表达量很高但却功能未知的非编码RNA入手，筛选到其中一个lncRNA—lncRNA-ACOD1,在体内外均能显著的促进多种病毒的复制。深入研究发现lncRNA-ACOD1通过不依赖干扰素的一条新作用模式促进病毒感染，表达谱检测显示代谢通路受到lncRNA-ACOD1的明显调控。分子机制上，lncRNA-ACOD1在细胞浆中结合代谢中重要的氨基转移酶GOT2，在分子构象上靠近酶底物结合位点，有利于其催化反应。体外酶活性实验和体内LC-MS质谱代谢物检测证实lncRNA-ACOD1能够促进GOT2的代谢活性，且GOT2缺失则lncRNA-ACOD1促进病毒复制的功能丧失，补充GOT2或其催化底物能够逆转lncRNA-ACOD1缺失造成的病毒复制减弱。这证实lncRNA-ACOD1通过促进GOT3酶活性影响代谢，促进了病毒复制的作用模式。

该研究揭示了病毒感染通过lncRNA调控细胞代谢的新机制，解释了病毒调控代谢的分子机制，为临床上研发新的抗病毒药物提供了潜在的研究靶标。同时进一步完善了病毒感染调控网络，提出了干扰素之外的病毒感染调控新通路，将非编RNA、代谢调控和病毒感染三者联系在了一起，为免疫调控机制的研究提供了新的思路。

值得一提的是，该工作为曹雪涛课题组在LncRNA领域发表的第二篇Science论文，而且两篇论文的第一作者均为王品博士。2014年，该课题组发表的Science论文中发了现树突状细胞中特异性表达的功能调控分子lnc-DC，提出了lncRNA直接调控胞内信号转导的新模式（下图）。王品博士现为海军军医大学（第二军医大学）免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室副教授，国家优青。

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