【4132】ESMO ASIA | LBA重磅！Dato-DXd用于含铂化疗/EGFR-TKI耐药后NSCLC，ORR达43%！

EGFR突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最受关注的致癌驱动基因突变，也是晚期NSCLC患者占比最高的突变类型，亚洲人群、中国人群中EGFR突变发生率约为40%-50%。目前EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案，然而获得性耐药仍然不可避免。EGFR-TKI耐药后患者的治疗难度较大，治疗选择有限；目前临床指南推荐的治疗选择主要包括化疗±抗血管生成药物、化疗＋抗血管生成药物＋免疫治疗四药联合方案。总体而言，EGFR-TKI治疗进展后患者仍面临较大未被满足的需求，以ADC药物为代表的新型创新药物在此类患者中显示出极大的治疗潜力。

既往结果显示，Dato-DXd在晚期NSCLC及伴有AGA的NSCLC中显示出良好的效益/风险特征。今年ESMO ASIA大会上，Myung-Ju Ahn教授公布II期TROPION-Lung05（NCT04484142）和III期TROPION-Lung01（NCT04656652）汇总研究结果（摘要号LBA7）。此次分析纳入既往靶向治疗和含铂化疗进展后接受 Dato-DXd单药（6mg/kg Q3W）治疗的晚期EGFR突变NSCLC。

研究共纳入117例EGFR突变NSCLC患者（TROPION-Lung05，n=78；TROPION-Lung01，n=39）。基线特征显示，患者的中位年龄为63岁，女性占比62.4%，脑转移患者占比30.8%，针对局部晚期或转移性疾病的中既往治疗线数为3。有82.1%的患者既往接受过奥希替尼治疗，分别有40.2%、29.1%的患者接受过一线、二线奥希替尼。

疗效结果显示，经盲法独立中央审查（BICR）确认Dato-DXd的客观缓解率（cORR）为42.7%，其中有4.3%的患者达到完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DoR）为7.0个月，疾病控制率（DCR）为86.3%，中位PFS为5.8个月，12个月PFS率为23.3%；中位OS为15.6个月，12个月OS率为64.7%。

在既往接受过奥希替尼治疗的96例患者中，Dato-DXd的cORR为44.8%，有4.2%的患者达到CR，中位DoR为6.9个月，DCR为85.4%，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.7个月。

安全性结果显示，Dato-DXd的中位治疗持续时间为6.1个月，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为23%。最常见特别关注的不良事件（AE）是口腔炎/口腔黏膜炎，任何级别口腔炎/口腔黏膜炎发生率为69%，≥3级及以上发生率为9%，对剂量调整影响小，分别仅有14%、8%的患者导致剂量减少、延迟。未发现4级或5级确定的药物相关间质性肺病，未发现药物相关死亡事件。

可见，Dato-DXd单药在经治EGFR突变NSCLC患者中显示出强健的临床活性和良好的安全性，且既往接受一线奥希替尼治疗的疗效与总人群一致。

结果提示，对于已接受过含铂化疗和EGFR-TKI的EGFR突变患者而言，临床实践中可选择的治疗方案有限，Dato-DXd单药在这类经治EGFR突变NSCLC中，仍显示出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。结果支持Dato-DXd单药可作为EGFR突变NSCLC潜在的二线及以上治疗新选择，以满足这类患者的潜在临床治疗需求。

TROPION-Lung01是一项全球性、多中心、开放标签III期随机对照研究，旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于经治、有或无AGA的IIIB-IV期NSCLC的疗效和安全，是ADC肺癌后线治疗领域首个获得关键PFS阳性结果的 III 期研究[2]。

非鳞NSCLC（NSQ）研究数据显示，Dato-DXd组和多西他赛组分别有44%和43%的患者既往接受过≥2线全身治疗，两组中伴有AGA患者分别占比20.5% vs 21.4%，以EGFR突变为主。伴有AGA非鳞NSCLC关键亚组显示，Dato-DXd组和多西他赛组的中位PFS分别为5.7个月 vs 2.6个月（HR=0.35），两组的中位OS分别为15.6个月vs 9.8个月（HR=0.65），两组的ORR分别为37.5% vs 8.0%，CR率分别为2.1% vs 0%，DCR分别为93.8% vs 44%[3]。结果提示，Dato-DXd单药在经过多线治疗的伴有AGA的非鳞NSCLC中，显示出优异的疗效和生存结果，ORR提高约4.6倍，PFS HR为0.35，OS HR为0.65。 

TROPION-Lung05研究是一项开放标签、多中心、单臂II期临床研究，旨在评估Dato-DXd单药用于靶向治疗和含铂化疗进展后的、伴AGA晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性[3]。结果显示，针对晚期疾病的中位既往治疗线数为3，100%的患者既往接受过化疗，72%的患者既往接受过针对晚期疾病的≥3线治疗，60%的患者既往接受过针对AGA的靶向疗法。总人群的ORR为35.8%，DCR为78.8%，中位DoR为7个月，其中3%的患者达到完全缓解。经治EGFR突变NSCLC的ORR为43.6%，DCR达82.1%，在EGFR敏感突变或T790M突变NSCLC中，Dato-DXd单药治疗既往接受过奥希替尼的ORR达49.1%[4]。

结果提示，Dato-DXd单药用于72%患者既往接受过3线及以上治疗时，总体ORR达35.8%。Dato-DXd在EGFR突变NSCLC中的ORR为43.6%，在奥希替尼治疗进展NSCLC中的ORR达49.1%。

整体而言，TROPION-Lung01/05汇总分析与TROPION-Lung01和05研究结果一致，均展现出Dato-DXd单药在经治EGFR突变NSCLC中具有优异的疗效。此次汇总分析提示，即使患者既往接受过中位3线的治疗，并已接受过含铂化疗和EGFR-TKI，Dato-DXd仍能为EGFR突变NSCLC带来约43%的有效率，缓解持续时间达7.0个月，总体DCR为86.3%，显示出显著的疗效优势。

基于TROPION-Lung05、TROPION-Lung01研究结果，Dato-DXd生物制剂许可申请（BLA）已递交美国FDA，用于治疗既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。Dato-DXd有希望取代化疗，成为EGFR突变NSCLC患者的后线治疗的新选择。

在ADC药物研发中，TROP2是NSCLC领域最具前景的靶点之一，引领者Dato-DXd在晚期NSCLC免疫耐药、靶向耐药后线治疗领域广泛布局多项临床研究。目前有多项关于Dato-DXd联合策略的临床研究正在进行中，包括TROPION-Lung02、TROPION-Lung04研究，以及AVANZAR、TROPION-Lung10、TROPION-Lung08、TROPION-Lung07、TROPION-Lung15、TROPION-Lung12等大型III期临床研究。期待更多临床研究结果的公布，为新型TROP2 ADC药物应用于临床提供依据。