Abstract 10501:治疗相关晚期心脏毒性与年龄相关：来自儿童肿瘤幸存者研究（CCSS）的报告
背景：
心血管疾病（CVD）是儿童肿瘤非肿瘤相关死亡中影响长期生存的最主要原因。我们调查了CCSS人口中确诊年龄与治疗相关晚期CVD风险的关系。
方法：
1970-1999年确诊为儿童肿瘤的患者，评价确诊5年后发生CTCAE 3-5级CVD的23465名生存者。评价CVD发生率，包括冠状动脉疾病（CAD）或心衰（HF）。采用分段指数模型调整目前年龄、种族及吸烟情况分析确诊年龄对治疗后果的影响。
结果：
平均年龄28.4岁（范围 5.6 –58.3），随访时间20.2年（5-39.3），CAD事件239例，HF 359例。确诊后30年CVD、CAD及HF累积风险为4.8% (95% CI: 4.3-5.3), 2.4% (95% CI: 2.2-2.9), 及 2.5% (95% CI: 2.2-2.9)。心脏放疗（CRT）≥10 Gy与CVD风险增加相关（10 - < 20 Gy: RR 3.6, 95% CI 2.1 – 6.2, p < 0.01; 20 - < 30 Gy: RR 4.4, 95% CI 2.7 – 7.2, p < 0.01; ≥30 Gy: RR 7.5, 95% CI 4.9 – 11.5, p < 0.01）。对于接受低剂量CRT的患者来说，年龄越小CVD发病率越高(0 – 4 years: RR = 2.2, 95% CI = 1.0 – 4.6, p = 0.04; > 4 - ≤13 years: RR = 2.1, 95% CI = 1.1 – 4.1, p = 0.03)。对于暴露于蒽环类药物≥250 mg/m2的幸存者来说，确诊年龄在0-4岁的发生CVD（RR = 4.9, 95% CI 1.5 – 16.3, p = 0.01）及HF（RR = 3.0, 95% CI 1.6 – 5.0, p < 0.01）的风险均增高。顺铂暴露剂量≥300 mg/m2CVD发生风险增高（RR = 1.8, CI = 1.2 – 2.6, p < 0.01），特别是HF风险明显增加（RR = 2.3, 95% CI = 1.5 - 3.5, p < 0.01）。
结论：
通过对儿童肿瘤患者的长期随访，发现CRT剂量的增加可以增加CVD 风险并具有剂量相关性。低剂量CRT 及大剂量蒽环类药物对于低龄儿童同样会增加CVD 风险。顺铂显著增加CVD风险。这些发现有利于改进未来的治疗及监测方案。
Abstract 10502:高风险基因型对暴露于性腺毒性治疗的儿童肿瘤幸存者（CCS）早熟绝经（PM）的影响：SJLIFE及CCSS联合报告
背景：
CCS治疗导致PM风险增加，但基因型对PM是否具有影响尚未可知。
方法：
采用Affymetrix 6.0 SNParray，治疗暴露（烷化剂药物累积、卵巢放疗剂量）和临床评估PM状态（绝经<40岁），利用logistic回归方法分析基因型的影响。
结果:
SJLIFE女性幸存者805例有30例PM。在神经肽受体2（NPY2R）的上游调控区确定了13个SNPs，全部p值<10-5，最小p值为3.3x10-7。编码基因的表达、染色体重塑数据显示这些SNPs改变了转录因子的结合位点，潜在性干扰了排卵所必须的神经内分泌事件。暴露于卵巢RT的CCS中，纯合子风险型（13个SNPs中具有4个），半数幸存者临床确认为PM，而在正常人群只有1/7,显著增加了PM风险（OR 25.8, p=5.4x10-5）。这一发现印证了CCSS1644例幸存者自我报告的结果（OR 4.2, p=4.6x10-4）。可以在年龄、治疗方式中加入基因风险型以提高临床PM的预测（ROC曲线下面积0.84 vs. 0.93, p=0.011）。
结论:
基因风险型与儿童肿瘤幸存者PM风险相关，具有临床应用的潜力。
Abstract 10503: 分子改变预测儿童低级别胶质瘤的生存及化疗反应
背景:
RAS/MAPK通路的突变已被证实是儿童低级别胶质瘤（pLGG）的主要驱动因素。这些改变对于临床结局及治疗反应的影响尚未可知。
方法:
1985-2015年确诊为pLGG的患者。记录所有患者治疗细节及长期结果数据。采用NanoString和QX200™Droplet Digital™PCR检测所有已知的pLGG相关的分子改变。评价分子数据与临床结局及化疗反应的相关性。
结果:
队列中614例患者，非1型神经纤维瘤（NF1）57% BRAF改变、43%为野生型（WT）。BRAF WT中共确认了H3.3K27M, FGFR1-TACC1, MYBL1及其他改变。根据分子改变将pLGG分为不同风险组。10年无进展生存（PFS）NF172.3%, KIAA1549-BRAF69.5%, BRAF-WT53.5%, BRAF-V600E 30.3% ， H3.3K27M 突变为0% (p < 0.0001)。类似的10年总生存（OS）KIAA1549-BRAF及NF1显著优于BRAF-V600E 及BRAF-WT (p = 0.0005)。有趣的是FGFR1-TACC1及MYBL1的患者无论疾病是否进展全部存活。通过肿瘤大小评价治疗6个月时的化疗反应也与pLGG分子改变有关。一线化疗客观反应率KIAA1549-BRAF 46%、NF135% 。相反BRAF-V600E只有15% 、 BRAF-WT 18% ，41% 肿瘤增长。化疗后5年PFS与KIAA1549-BRAF (50%) 及NF1 (76.7%) 相比，BRAF-V600E（25%）及BRAF-WT (31.9%)也明显减低(p = 0.001)。这也导致BRAFV600E及 BRAF-WT患者OS减低 (p = 0.042)。
结论:
我们的研究为分子改变决定pLGG结局提供了证据。KIAA1549-BRAF具有更好的预后，可以选择毒性较小的治疗方案已减少后期不良影响。相反BRAF-V600E及BRAF-WT缺乏治疗反应，预后较差。
Abstract 10504: Selumetinib治疗儿童复发或难治性低级别胶质瘤（LGG）的II 期前瞻性研究：PBTC研究
背景:
随着对儿童LGG中Ras-MAP激酶信号通路的了解越来越深入，高选择性抑制剂提高了针对该通路靶向治疗的水平。
方法:
PBTC是多中心II期研究（NCT01089101），评价selumetinib (AZD6244, ARRY-142886)－MEK I/II抑制剂在儿童复发/难治性LGG的效果。Selumetinib25 mg/m2 PO BID用药时间2年，患者共分6层，本次介绍其中3层，另外3层患者仍在治疗中。
结果:
I层为非NF-1及非视路复发/难治性毛细胞型星形细胞瘤（PA）BRAF变异（BRAF V600E突变或BRAF-KIAA 1549融合）患者。8/25(32%)患者达到部分缓解（PR），2年PFS66+/-11%。BRAF V600e突变PR 为29%（2/7），BRAF KIAA-1549融合PR为33%（6/18）。3层患者包括NF-1-相关 LGG。肿瘤组织不足以评价BRAF。40%（10/25）达到PR，2年PFS96+/-4%。1例治疗中进展。4层包括非NF-1视路/下丘脑LGG，肿瘤组织不足以评价BRAF。12.5%（2/16）达到PR，2年PFS65+/-13%。3、4层患者治疗反应者BRAF变异情况不明。所有的治疗反应都得到了中央委员会确认，7名患者仍在接受治疗。最常见的1 / 2级毒性反应为CPK升高、腹泻、低蛋白血症、AST升高和皮疹。罕见的3/ 4级毒性包括CPK升高、皮疹、粒细胞减少、呕吐和甲沟炎。
结论:
Selumetinib治疗儿童复发性/难治性IGG有效，包括那些与NF-1相关的IGG和PA携带BRAF V600E突变或BRAF-KIAA 1549融合的患者。需要大型前瞻性临床研究进一步确认，特别是该药物疗效与特殊分子变异的关系。临床研究信息：NCT01089101。
Abstract 10505:ACNS1221：4岁以下儿童非转移性髓母细胞瘤治疗的II期研究
背景:
年幼儿童结节增生型和广泛结节形成型髓母细胞瘤(ND/MBEN)预后相对较好。然而，治疗相关的神经毒性仍然是值得关注的问题。
方法:
前瞻性多中心单臂研究，非转移性ND/MBEN基于改良的HIT SKK2000方案，不使用氨甲喋呤（MTX）鞘内注射，目的是减少治疗相关的神经毒性，评价临床疗效。设计要求满足37例患者，目标为2年PFS≥ 90%。次要研究终点包括实时中央病理检查的可行性、研究队列分子检测及神经认知等。
结果:
2013年12月至2016年7月，入组26例，其中男孩16例，女孩10例。平均确诊年龄19.7月（7.1-42.9m）。4例在基线时有疾病残留。19例ND，7例MBEN，均由中央病理委员会确认。所有病历由至少2-3名神经病理专家在10天内审核。中期分析时由于复发率高于预期该研究提前关闭。末次随访时7例复发（3例局部、2例远处、2例复合型），距确诊时平均时间9.7个月（9.5-13.7m）。1例患者后来因疾病死亡。目前其他25例患者平均随访时间1年（0.2-1.9 年），1年PFS66.2% (±12.2%)。基于目前可获得的信息，年龄偏大(p = 0.07)及ND病理类型(p = 0.009)与预后不良相关。截至目前没有MBEN病理类型患者复发。
结论:
不使用氨甲喋呤（MTX）鞘内注射的改良方案没有达到2年PFS 90%的研究目标，导致研究提前终止。研究队列的分子特征分析仍在进行中，希望可以明确哪些患者可以从该方案中获益。临床研究信息：NCT02017964。
Abstract 10506:眼外期视网膜母细胞瘤（RB）的强化复合疗法：儿童肿瘤协作组（COG）研究(ARET0321)
背景:
转移性RB预后不良。先前的小系列研究表明，强化全身化疗联合或不联合放疗（RT）有可能改善这一人群的预后。COG展开了这项前瞻性、多机构、国际性的研究，以评价这种方法的有效性。
方法:
眼外期RB（2或3期）患者给予4周期密集传统方案化疗（长春新碱0.05毫克/公斤/天，顺铂3.5毫克/公斤/天，环磷酰胺65毫克/公斤×2天，依托泊甙4毫克/公斤×2天），序贯涉及区域RT 4500cGy。转移性RB患者分为2层（4a期：不累及中枢神经系统（CNS）的远处转移；4b期：CNS转移/三侧性RB）给予4周期同方案化疗。部分缓解及以上的患者给予1周期高剂量卡铂（卡尔弗特公式AUC = 7 /天，最高16.7毫克/公斤/天）在第－8至－6天，噻替哌（10毫克/公斤/天）及依托泊甙（8.3毫克/公斤/天）第- 5 至– 3天，自体造血干细胞解救第0天。没有达到化疗反应的患者继续接受RT。
结果:
共60例入组（每层20例）。57例可评价分析（数据截至2016年6月30日）。毒性与预期一致，2例治疗相关死亡。36个月时无事件生存(EFS)2/3期患者为87.7% (90% CI 65.4－ 96.0%), 4a期为79.3% (90% CI 54.2 － 91.6%) ，4b /三侧性为8.0% (90% CI 1.0 － 25.1%)。观察到的结果与既往研究相比显著提高了各层患者的EFS。
结论:
这是第一个前瞻性、多中心、国际性研究，显示密集复合疗法对于儿童眼外期及非CNS转移的转移性RB的高度有效性。对于CNS转移的RB尚须更有效的治疗方法。临床研究信息：NCT00554788。
Abstract 10507:嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）对儿童非CNS髓外复发的CD19+急性淋巴细胞白血病（ALL）的疗效
背景:
抗CD19 CAR-T对于复发/难治性CD19+ ALL具有持久的骨髓反应。我们现在报告10例髓外（EM）受累的ALL患者使用CAR-T治疗的效果。
方法:
使用CTL019或CTL119治疗的EM或BM/EM复发的 ALL患者。EM复发定义为影像+/-病理确认的输注12个月内出现的非CNS转移。在输注后1, 3, 6, 9, 及12个月，患者需接受影像评估。
结果:
97例接受CAR-T，10例在输注前平均2.3月（0-9 m）确认为EM(CTL019, n=6; CTL119, n=4)，包括5例在输注过程中出现。EM复发的部位包括睾丸、鼻窦、腮腺、骨、子宫、肾脏及皮肤，5例多部位受累。患者接受CAR-T前复发次数3-4次。2例为隔离复发（1例部位为腮腺和多灶性骨病变，另一例为睾丸和鼻窦）。10例患者在EM复发前均进行过造血干细胞移植，2例接受过放疗。5例患者接受影像评估达到客观反应：2例在28天时得到解决，2例在3个月时解决，1例在3-6个月时子宫肿物减小在8个月时进行子宫切除术，并得到病理缓解。4例皮肤或睾丸受累的患者28天时没有发现受累证据。1例患者CAR-T输注2周内出现EM，输注6周时死亡。3例复发为CD19+(1例皮肤/脊髓－CAR-T后38个月死亡；2例脊髓（1例17个月死亡，1例28个月时仍存活）)。其余6例患者仍存活，平均随访时间10月时（3-16月）仍没有复发。
结论:
单药CAR-T免疫治疗可以有效并持续缓解ALL患者EM复发。临床研究信息：NCT01626495, NCT02374333
Abstract 10508: 淋巴细胞清除后HER2-CAR T细胞输注对晚期肉瘤患者的临床反应
背景:
晚期肉瘤预后极差且治疗方法有限。令人鼓舞的是，在1期剂量爬坡研究中，对HER2+肉瘤患者给予1x108/m2 自体 HER2-CAR T是安全的。虽然T细胞数没有增殖，但4/19的患者输注后无疾病存活37-61个月。本研究的目的是评估淋巴细胞缺失化疗是否可以诱导HER2-CAR T增殖。
方法:
1期临床研究NCT00902044中，难治性/转移性HER2+肉瘤患者淋巴细胞缺失后给予自体HER2-CAR（带有CD28.zeta信号区）T细胞1x108/m2输注。
结果:
6例难治性/转移性HER2+肉瘤患者（4例骨肉瘤，1例横纹肌肉瘤、1例滑膜肉瘤）平均年龄16岁（4-55岁），在氟达拉滨（Flu; n = 3）或Flu＋环磷酰胺（Flu/Cy; n = 3）诱导淋巴细胞缺失后给予1x108 cells/m2 CAR T输注3次。Flu 及Flu/Cy诱导淋巴细胞缺失定义为在T细胞输注当日淋巴细胞绝对计数(ALC) < 100/ml。只有Flu/Cy引起中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数[ANC] <500／ml）长达14天。4/6名患者在CAR－T细胞输注24小时内出现了1-2级细胞因子释放综合征（CRS），在发病后3天内通过支持性治疗完全缓解。5/6患者T细胞增殖（平均89倍，范围41-2893），增殖高峰在第7天（5-28天）。输注6周后，所有患者均可经qPCR检测到CAR T细胞。1例横纹肌肉瘤骨髓转移患者达到完全缓解（CR），2例疾病稳定（SD），3例疾病进展（PR）。2例患者仍存活，平均生存期14.2月。
结论:
淋巴细胞缺失后输注HER2-CAR T细胞是安全的，对于晚期HER2 +肉瘤患者具有客观临床获益。这些结果需要单药或联合治疗的2b期研究进一步确认。临床研究信息：NCT00902044
19个肿瘤相关临床试验招募患者
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