JACC: Asia｜王拥军教授：急性缺血性卒中患者瑞替普酶启动治疗时间与预后的关系

指南推荐在急性缺血性卒中 （acute ischemic stroke，AIS） 症状出现4.5 h内给予阿替普酶静脉给药。瑞替普酶是源自人组织型纤溶酶原激活剂的第三代溶栓药物，通过两次静脉注射给药，间隔为30min。与其他一些溶栓药物不同，瑞替普酶采用固定剂量给药。这种给药方式简化了操作流程，便于在紧急情况下有效实施。瑞替普酶已在多个地区被批准用于急性心肌梗死溶栓治疗，并显示出作为卒中治疗的潜在药物的光明前景。首都医科大学附属北京天坛医院 王拥军教授 团队开展的RAISE （Reteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke） 试验结果已经刊登在 NEJM 上，该研究证实，在症状出现4.5 h内接受治疗的AIS患者中，与阿替普酶相比，瑞替普酶更有可能实现良好的功能结局。近日，王拥军教授团队在 《JACC: Asia》 预发表了RAISE试验亚组分析，旨在比较瑞替普酶与阿替普酶在三个不同的发病至治疗时间 （onset to treatment time，OTT） 区间（0-90min、91-180min和181-270min）内的治疗获益和临床风险。

RAISE试验是一项多中心、前瞻性、开放标签、非劣效性的3期随机试验，终点评估设盲，共在中国62个中心开展。该试验旨在评估18 mg+18 mg瑞替普酶双推注与标准阿替普酶相比，在症状出现4.5 h内接受静脉溶栓治疗的急性AIS患者的功能结局。

研究纳入标准包括年龄在18至80岁之间，能够在症状出现后4.5 h内接受静脉溶栓治疗，卒中前功能状态由改良Rankin量表 （modified Rankin scale，mRS） 评分≤1表示（0表示无缺陷，6表示死亡），以及美国国立卫生研究院卒中量表 （National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS） 评分范围为4至25分 （范围0[无神经功能缺损]至42[死亡]） 的致残性AIS。

患者以1:1的比例随机分配接受静脉注射瑞替普酶或阿替普酶。瑞替普酶以两次18 mg推注给药，每次输注时间为2min，给药间隔为30min。阿替普酶以0.9 mg/kg （最多90 mg） 给药，在最初1min内推注10%，随后进行60min输注。治疗为开放标签，，其他所有治疗均遵循标准AIS管理方案。

主要疗效终点是功能结局良好 （定义为90 d时mRS评分为0至1） 的比例。主要安全终点是欧洲急性卒中合作研究III定义的36 h内症状性颅内出血的发生率。本事后亚组分析的主要疗效和安全性终点与RAISE试验的整体分析一致。NIHSS评分的早期显著改善定义为评分至少下降4分或评分不超过1分。其他安全性终点包括ECASS III （European Cooperative Acute Stroke Study III） 标准下的7 d内症状性颅内出血；由SITS-MOST （Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study） 定义的36 h内脑实质出血2型颅内出血，；任何颅内出血；以及根据国际血栓与止血学会指南分类为主要或临床相关非大出血事件。

对RAISE试验进行了事后亚组分析，评估了三个定义的OTT区间 （0至90min、91至180min和181至270min） 内的疗效和安全性终点，与以往临床试验中使用的标准一致。

从2022年3月21 d至2023年6月22 d，共有1,412例急性AIS患者在中国62个研究中心被纳入本随机研究，并构成意向治疗人群。其中，707例患者被分配接受瑞替普酶治疗，705例接受阿替普酶治疗。在本亚组分析中，未接受所分配治疗的瑞替普酶组7例患者和阿替普酶组6例患者被排除。最终，共纳入1,399例（99.1%）具有OTT的患者。

本研究共纳入1,399名参与者，OTT的中位数为180min （Q1-Q3：135至222min） 。其中，OTT为0至90min的患者有91例 （6.5%；中位数76.0min；Q1-Q3：62.0-87.0min） ，91至180min的患者有612例 （43.7%；中位数141.0min；Q1-Q3：119.0-162.0min） ，181至270min的患者有696例 （49.7%；中位数222.0min；Q1-Q3：200.0-244.0min） 。

在0至90min区间内，患者的年龄更小 （P = 0.006） 、男性比例更高 （P = 0.005） 、体重更大 （P = 0.040） 、高脂血症患病率更高 （P = 0.002） ，且入院时NIHSS评分超过7分的患者比例更高 （P = 0.040） 。此外，该组患者的症状发作至治疗时间和入院至治疗时间更短 （P＜0.001） ，且接受桥接取栓手术的患者更少 （P = 0.040） 。值得注意的是，三组患者在高血压、糖尿病、冠心病、心律失常或卒中前mRS评分方面均无显著差异。

不同治疗组的人口统计学和临床特征分布平衡，性别、体重、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、入院至治疗时间以及桥接取栓手术方面均无显著差异 （表1） 。在91至180min的OTT区间内，瑞替普酶组中年龄超过60岁的患者数量 （n = 200，64.1%） 高于阿替普酶组 （n = 163，54.3%；P = 0.01） 。此外，瑞替普酶组的卒中严重程度 （NIHSS评分：7.0；Q1-Q3：5.0-9.0） 高于阿替普酶组 （6.0；Q1-Q3：5.0-8.0；P = 0.04） 。在181至270min的OTT区间内，瑞替普酶组中mRS评分为1至2分的患者较少 （16例，4.7%） ，而阿替普酶组为32例 （9.1%；P = 0.02） 。

总体而言，瑞替普酶组中有80.1%的患者报告了良好的功能结局，而阿替普酶组为71.1% （校正RR：1.13；95% CI：1.00-1.28；P = 0.050）（表2） 。OTT为0至90min、91至180min和181至270min的患者在90 d时mRS评分为0至1的校正RR分别为1.16 （95% CI：0.70-1.91；P = 0.566） 、1.14 （95% CI：0.97-1.35；P = 0.117） 和1.12 （95% CI：0.93-1.34；P = 0.220） ，未观察到OTT与治疗之间的交互作用。

OTT为0至90min、91至180min和181至270min的患者在90 d时mRS评分为0至2的校正RR分别为1.09 （95% CI：0.69-1.73） 、1.11 （95% CI：0.96-1.28） 和1.03 （95% CI：0.90-1.19） ，同样，未发现OTT与治疗之间的交互作用。

其他次要疗效终点，包括90 d时中位mRS评分、24 h和7 d的早期显著改善，以及90 d时BI评分≥95的情况，详细见表2。图 1 和图 2 说明了 OTT 和治疗之间相互作用的结果，其中治疗时间被视为连续变量。

700例瑞替普酶组患者中有17例 （2.4%） 在36 h内发生症状性颅内出血，699例阿替普酶组患者中有14例 （2.0%） 发生症状性颅内出血 （校正RR：1.24；95% CI：0.49-3.14；P = 0.644） 。

在OTT为0至90min的患者中，瑞替普酶组45例患者中有1例 （2.3%） 发生36 h内症状性颅内出血，阿替普酶组46例患者中没有症状性颅内出血发生；

在91至180min的患者中，瑞替普酶组312例患者中有5例 （1.6%） 发生症状性颅内出血，阿替普酶组300例患者中有7例发生 （校正RR：0.58；95% CI：0.10-3.37；P = 0.547） ；

在181至270min的患者中，瑞替普酶组343例患者中有11例 （3.2%） 发生症状性颅内出血，阿替普酶组353例患者中有7例 （2.0%） 发生 （校正RR：1.69；95% CI：0.55-5.22；P = 0.360）（表3） 。

在不同OTT组中，治疗组与对照组之间未观察到显著差异，但181至270min组中，瑞替普酶组的主要出血发生率高于阿替普酶组 （4.7% vs 2.0%；校正RR：2.70；95% CI：1.08-6.79）（表3） 。

如 中心插图 所示，在这项RAISE试验亚组分析中，观察到在三个OTT组中，在90 d时达到良好功能结局方面，瑞替普酶和阿替普酶的疗效无显著差异。此外，在每个OTT区间内，两治疗组之间在症状性颅内出血或死亡率方面均无显著差异。在181至270min组中，观察到瑞替普酶组的药物相关大出血发生率略高于阿替普酶组。

静脉溶栓的益处与时间密切相关。五项荟萃分析一致表明，卒中患者应用rt-PA越早，尤其是在90min内，治疗优势越大。在关键的“黄金时间”及时干预，不仅能加速血流恢复，还能减轻脑组织的缺血损伤。然而，以往研究不同OTT的溶栓疗效的研究主要集中在阿替普酶，而未比较其与瑞替普酶在各个时间点的溶栓效果和风险。RAISE试验是首个3期随机临床试验，比较了瑞替普酶与阿替普酶在症状发生4.5 h内的AIS患者中的疗效和安全性。该试验表明，在90 d功能恢复方面，瑞替普酶具有较好的结局。亚组分析显示，瑞替普酶在所有OTT区间内与阿替普酶相比无显著差异。此外，logistic回归分析中发现时间依赖性趋势，在OTT 200分钟内，瑞替普酶较阿替普酶组90天获得良好功能结局（mRS 0-1和mRS 0-2）的可能性更高。随着时间延长，瑞替普酶相比阿替普酶的治疗优越性逐渐减弱，这可能与瑞替普酶在晚期时间窗口中稍高的主要出血风险有关。需要更多数据来确定瑞替普酶在晚期就诊的急性AIS患者中治疗益处与相关风险之间的平衡。

瑞替普酶具有延长的血浆半衰期，允许更方便地采用双固定剂量给药方案。在临床前研究中，瑞替普酶相比阿替普酶对纤维蛋白的亲和力相对较低，能够更有效地穿透血栓块，但同时也增加了出血风险。这可能是瑞替普酶治疗组在晚期OTT窗口内早期观察到主要出血事件的发病率更高的原因。

本研究采用开放标签设计。尽管患者被随机分配，且终点由不知晓分组结果的研究者评估，但这种设计并未完全消除潜在偏倚。其次，该试验主要在中国80岁以下的汉族人群中开展，将研究结果外推到其他人群时需谨慎。

瑞替普酶和阿替普酶在任何OTT区间内达到90 d良好功能结局的疗效相当。