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7年研究投稿3个月被接收！他们合力改写教科书经典理论

科学网 · 公众号 · 科学 · 2025-03-13 20:15

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文 | 《中国科学报》实习生鲁晓航记者李晨

“超乎想象！”《自然》（ Nature ）审稿人在论文评审意见中说。

中国科学院天津工业生物技术研究所研究员高书山告诉《中国科学报》：“他们（指审稿人）大概都觉得太颠覆了，给我们的评审意见都是这样的调调：你这个文章很好啊，我再给你提一些建议，让它变得更好！”

2024年大概是高书山与杭州师范大学教授郭瑞庭团队的幸运年。从投稿《自然》到被接收，只用了100多天。而很多《自然》发表的论文，通常从投稿到接收需要一年甚至数年时间。

高书山是做麦角生物碱类药物的生物合成机制研究工作的。这篇论文中发现的全新的氧气激活方式堪称改写了教科书经典理论，却是他的科研副产物。这场轰轰烈烈、充满精彩反转的“酶学研究”持续了7年。2025年3月6日，《自然》在线发表了这一成果。

Nature 上线论文

意外之喜：“老虎”爱吃“草”

顾名思义，过氧化氢酶EasC的底物是过氧化氢，将其分解为水和氧气，其对底物十分专一， “ 就像老虎只吃肉” 。而当氧气以底物的身份出现在过氧化氢酶的“食谱”里，对高书山来说是一个巨大的冲击——“老虎什么时候开始吃草了？”

2017年，北京，高书山刚回国，麦角生物碱成为他研究的新起点。麦角生物碱在结构上与人的大脑神经递质受体具有相似性，能够调控人的行为机制，引起人体肌肉收缩，甚至影响人的喜怒哀乐。它被用于治疗孕妇大出血、帕金森病、偏头痛等疾病。高书山团队主攻新药研发，解析麦角生物碱的合成路径是必经环节。

高书山也没想到，做着做着就有了意外之喜。

那年，高书山的团队开展标记实验。他们先是像往常一样，往过氧化氢酶的反应体系里加过氧化氢，可反应速度并没有如预期那般加快。更加荒谬的是，即使不加过氧化氢，这种酶始终能够在空气中推动反应。他们猜测，难道氧气也是它的底物？最终，氧18的喂养带来产物分子量的增加，“老虎吃草”成了活生生的事实。

老虎吃肉、分解肉，这是一个完整顺畅的过程。老虎吃草，又该咋分解草？从专业角度来说，氧气是如何被激活的？

常规流程中，酶的结构里含有一个小分子或金属离子，金属离子相当于中介，可以从还原剂那里得到电子。将电子给氧气，便于其结合到金属离子上被自然激活。简单来说，激活的本质在于还原反应。2018年，承担生化反应的课题组成员姚永鹏却傻了眼——整个反应过程中，还原剂都派不上用场，简直“离了大谱”。既然如此，氧气何以激活？

高书山（左）介绍旋转蒸发仪的操作流程

荒诞的晶体结构令人无法相信

投入多种还原剂、重复实验过程，一做就是两三年，却始终没进展。“这是实实在在做不下去了。”

就在走投无路的时候，高书山去拜访了学术会议上认识的郭瑞庭，提到了这个奇怪的酶。郭瑞庭做酶结构解析已有几十年，具有异常精准的判断力。他说，可以用冷冻电镜技术试试看。这让深耕机理研究的高书山看到了希望。在此之前，他已与多个单位进行过结构解析方面的合作，都未能如愿。

郭瑞庭说，解析酶与底物的复合体结构有两种方法。一个是X射线衍射晶体结构分析，这对蛋白纯化的蛋白体量是否足够、是否能形成排列规则的晶体有相对严格的要求；另一个是单颗粒冷冻电镜技术，虽在条件上相对宽松，但过氧化氢酶只有约90kD大小的酶分子处于电镜技术的分辨率下限。两种技术方式都不一定很适用。

“我们在半年内尝试晶体结构解析技术，没有得到好的结果。转而采用电镜后也需要反复调整样品纯度、浓度和缓冲液条件。”过程虽繁琐，但一年后，郭瑞庭团队成功解析了麦角生物碱合成酶EasC与底物的电镜结构。“算得上十分顺利。”他说。

然而，这一结果让高书山不敢相信。在传统认知中，酶的催化中心通常与血红素直接结合并进行催化反应。而麦角生物碱底物结合区位于独立于血红素结合区之外的一个区域。两个区域相去甚远，在两者之间建立关联，如同在天津发工资、在北京干活儿一般，荒诞、反常，十分不合理。

郭瑞庭却坚信自己的结果肯定没问题。与酶“交手”几十年，郭瑞庭深知每个酶的结构都有其最稳定、最好的方式。这种新的结合模式或许有它自己的“用意”——原本能够结合底物的血红素附近的空间太小了，过氧化氢酶EasC在演化过程中无法直接结合较大的底物产生反应，可能是那里的结构限制了底物结合位的扩大，所以逐渐往另一个空间去变形、另辟蹊径。这一现象，是它走投无路下的必然“选择”。

高书山又翻出来另外一个相似的酶，拿去让郭瑞庭团队做结构分析。“真的做出来了，那我就信！”

结果依旧如此，结合区也在“十万八千里”之外。高书山没有了继续怀疑的底气。他能做的只有搞清楚这颠覆教科书的结构到底是怎么回事。

高书山（前排左六）团队

郭瑞庭（左三）

7年研究投稿3个月被接收！他们合力改写教科书经典理论

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