Egbert F. Smit and John B.A.G. Haanen,
Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, the Netherlands
本刊负责人：
马建辉 中国医科大学肿瘤医院
审校：蔡修宇 中山大学附属肿瘤医院
翻译：
张锴 华中科技大学同济医学院附属协和医院
摘要
鉴于程序性死亡1（PD-1）拮抗剂在治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）方面，无论一线还是二线治疗，都取得了前所未有的成功，其在小细胞肺癌（SCLC）中的作用已经成为合乎逻辑的下一步探索。在过去的二十年中，小细胞肺癌患者的治疗结局未曾有明显改变。尤其是那些经历了复发的患者面临着严峻的后果，经唯一获批的药物拓扑替
康治疗后中位生存时间大约为6个月，仅有少数患者的存活时间超过1年
[4]
。通过采用细胞毒性药物治疗来改善这一结局的努力在很大程度上已经失败。值得注意de是，最近有一项日本的III期临床试验则是例外，该试验确定了顺铂、依托泊苷和伊立替康的联合方案与拓扑替康相比具有生存优势
[5]
。然而，该联合治疗方案相关的毒性却令人望而却步，在日本以外的地区几乎没有引起人们的热情。因为伊立替康的一项
III
期研究结果为阴性
[6]
，其在
SCLC
的治疗中没有地位。
在NSCLC中使用程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的临床经验使人们寄希望于这类药物在SCLC中也能有显著疗效。为什么会这样呢？首先，吸烟状态是NSCLC患者获益于PD-L1抑制剂的最佳临床预测指标
[1-3]
。
在晚期NSCLC患者中，当前或既往吸烟的患者对目前评价的所有PD-L1抑制剂都具有明显更高的反应率。小细胞肺癌与吸烟的关系更为密切，不吸烟而罹患该疾病的患者数几乎为零。其次，与首次观察结果（非小细胞肺癌的突变负荷很高）有关。实际上，NSCLC患者对PD-L1抑制剂的反应确实与NSCLC中的肿瘤突变负荷有关。SCLC的肿瘤突变负荷水平在恶性肿瘤中也是比较高的，其C：G>A：T转换率较高，这是典型的烟草致癌物诱导的DNA损伤。近年来，对原发性SCLC样本的全基因组研究显示，每百万个碱基对中非同义突变
的平均数量约为8
个
[7,8]
，
这与NSCLC中观察到结果的相似
[9]
，
上述情况或导致出现可被T淋巴细胞靶向作用的肿瘤新抗原。
在这篇文章中，Ott等
[10
]首次报道了pembrolizumab治疗复发性SCLC的疗效。患者的选择是通过22C3抗体检测活检样本中的肿瘤细胞、炎性细胞或基质，当中有任何一种细胞的细胞膜上PD-L1的表达阳性率>1%。即使有这个PD-L1阳性的定义灵活，145个活检标本中也只有46个（31.6％）符合标准，最终有24名既往接受过多重治疗的患者接受了每2周10mg / kg的pembrolizumab治疗，这其中有87.5％的患者既往接受了两种以上方案的治疗。在伴随可预测的治疗相关毒性为代价的同时，作者观察到的客观反应率为33％，在6个月和12个月时无疾病进展的患者比例分别为28.6％和23.8％。的确，对于既往接受较少治疗的患者，这些治疗的结果比拓扑替康治疗存在优势。然而，仔细观察无进展生存曲线却显示，入组本研究的患者中有超过1/2的人在第一次疗效评价时就发生了疾病进展。此外，Champiat及其同事最近描述了一个现象：蛛网图显示，一些患者可能被归类为超进展者
[11]
。
值
得强调的是，
尚未对
接受细胞毒性
化疗或靶向治疗的NSCLC或SCLC患者进行超进展的系统性研究。因此，超进展是否仅与免疫治疗相关尚不清楚。一项评估nivolumab或nivolumab联合ipilimumab（CheckMate 032）在未选择PD-L1表达的类似人群中的疗效研究
[12]
显
示了相似的结果：213名患者中有104人，即半数患者在治疗反应最佳时发生进展，有几名患者的可测量病灶的增大³100%。同样，在CheckMate 032中也有10％至14％的患者达到了客观缓解，且缓解持续存在，单药nivolumab治疗组的中位缓解时间尚未达到，在两个nivolumab联合ipilimumab治疗的队列中分别为7.7月和4.4个月。重要的是，正如多项在不同疾病中应用免疫检查点抑制剂的临床试验所观察到的，无进展生存似乎并非是最好的研究终点，因为它不能捕捉到免疫治疗真正的临床获益，比如这些药物带来的持久的病情缓解。
毫无疑问，尽管事实上这些SCLC患者已经是被高度选择的PD-L1（>1％）高表达人群，其结果仍要求我们更准确地选择患者，即为PD-1抑制剂治疗复发性SCLC患者选择更好的预测性生物标志物。在NSCLC中，肿瘤活检PD-L1的表达已被证明可预测PD-1抑制性药物治疗后的反应和生存。 根据Ott等[10]和Antonia等[12]的研究，在SCLC中没有观察到这种相关性。首先，SCLC标本中PD-L1阳性的频率明显低于非小细胞肺癌，具有高表达的样本数量（NSCLC中应答的先决条件）可能可以忽略不计。Ott等人的报道没有提供PD-L1表达的细节，从CheckMate032可以计算出肿瘤细胞PD-L1低表达（>1％至<5％）的发生率为8％-16％，而有76％至86％的患者是不表达PD-L1的。有人可能会认为，这个结果至少部分可以归因于PD-L1表达的异质性以及获取用于检测的肿瘤经常是活检的小样本之故。然而，对SCLC手术切除标本的研究也报道了类似的结果
[13,14]
。
由于肿瘤PD-L1的表达至少有部分是由肿瘤浸润性T细胞分泌的γ干扰素（IFN-γ）诱导产生，这也是适应性免疫耐受的一种机制，因此，不仅要研究PD-L1的表达，还要研究免疫细胞的浸润，以及其定位与肿瘤细胞的关系。Yu等[13]应用不同抗体在超过半数的SCLC样本中发现了免疫细胞上PD-L1的表达，这些细胞通常位于肿瘤的侵袭性边缘。Gadgeel等
[15]
研究了pembrolizumab在SCLC维持治疗中的作用，也观察了到了类似现象。在基质界面有PD-L1表达的肿瘤患者有较长的无进展时间（5.5个月和1.3个月），但需提醒的是有少数患者（n = 20）未能检出明显相关性。在一组神经内分泌小细胞癌中，肿瘤细胞上没有观察到PD-L1的表达，并且在肿瘤相关巨噬细胞上PD-L1的表达与PD-1阳性淋巴细胞的存在相关，仅在肿瘤基质区域观察到PD-L1的表达
[14]
。
为什么SCLC的肿瘤微环境具有如此高度的免疫抑制性仍然是一个重要的研究问题。在观察其他癌种时人们发现了大量的免疫抑制机制，包括主要组织相容性复合体的表达缺失，IFN-g信号通路中的功能缺失突变，由WNT / b-catenin通路活化导致的肿瘤浸润性淋巴细胞缺失（WNT信号传导是神经元分化所必需的），PTEN的缺失等，其中一些机制也可能在SCLC对免疫检查点抑制剂治疗的不敏感中发挥作用。有趣的是，ipilimumab和nivolumab联合免疫治疗可以提高客观反应率和总生存，这表明这些内在的耐药机制中某些是可以被克服的。然而，我们还应该考虑到其他因素，如绝对淋巴细胞计数、外周T细胞克隆性、血清乳酸脱氢酶水平和C反
应蛋白水平，因为这
些因素似乎在黑色素瘤中有预测价值
[16]
。
也许答案就在于一些目前尚未知的体细胞肿瘤突变中，如在肺腺癌中发现的以K-RAS突变为特征的突变，这种突变也与重度吸烟有关。与K-RAS / LKB1野生型肺癌相比，K-RAS / LKB1双重突变与肿瘤浸润细胞、IFN-g分泌和PD-L1表达减少相关
[17]
。
最后，鉴于SCLC统一的高突变负荷情况，肿瘤突变负荷很不可能在该疾病中成为预测PD-1拮抗剂疗效的可靠标记物。
综上所述，尽管Ott和其同事的报道
[10]
提出，在一些SCLC患者中有希望通过单药pembrolizumab来改变自然病程，但是对于大多数患者来说，更好地理解这种疾病的免疫应答对于延长生存时间和降低疾病进展的风险显得尤为重要。 人们需要在实验室-临床交界的研究中寻找可用于预测疗效的生物标志物以及肿瘤免疫药物的合理组合来改善这一具有挑战性的疾病的结局。
AUTHORS’ DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST
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AUTHOR CONTRIBUTIONS
Manuscript writing:
All authors
Final approval of manuscript:
All authors
REFERENCES
1.
Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al: Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous cell non
–
small-cell lung cancer. N Engl J Med 373:123-135, 2015
2.
Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al: Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non
–
small-cell lung cancer. N Engl J Med 373:1627-1639, 2015
