铬催化的不对称Reformatsky反应
西湖大学理学院王兆彬团队
一直致力于前过渡金属催化研究，近期实现了一系列铬催化的涉及自由基中间体的不对称加成反应 (
Angew. Chem. Int. Ed.
,
2022
,
61
, e202117114;
ACS Catal.
,
2022
,
12
, 11152;
ACS Catal.
,
2023
,
13
, 3170;
Angew. Chem. Int. Ed.
,
2023
,
62
, e202305987;
J. Am. Chem. Soc.
,
2023
,
145
, 20775)。此外，通过进一步将铬催化和光氧化还原催化结合，使用烯烃或者C-H键作为烷基自由基前体，实现了对于羰基化合物的不对称加成反应 (
Nat. Commun
.,
2022
,
13
, 5036;
Sci. China Chem.
,
2024
,
67
, 1589;
Chem
.,
2024
,
10
, 998;
J. Am. Chem. Soc.
,
2024
,
146
, 5316)。
铬催化的不对称羰基加成反应，即Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)反应，可以在温和条件下实现手性醇类化合物的高效合成，被成功应用于复杂天然产物及药物分子的合成。铬盐在+2和+3氧化态下具有经济优势和低毒性。有机铬试剂的碱性低于Grignard试剂，表现出良好的官能团兼容性。尽管不对称NHK反应研究已取得众多关键进展，但是已知策略主要集中不对称烯基化、烯丙基化、炔丙基化等，其他类型的不对称转化相对局限。基于该领域近年来进展及课题组已有工作基础，王兆彬团队发展了铬催化氯代酯(酰胺)和醛的不对称Reformatsky反应，无论是在经典体系(Cr/Mn)还是在光体系条件下, 都可以高效得到手性醇类化合物。
（来源：
Angew. Chem.
）
该反应可实现一系列手性
β-
羟基羰基化合物的高效合成，具有良好的底物适应性和官能团兼容性。结果表明，不同种类的醛(烷基醛、芳基醛、杂芳醛、烯基醛和炔基醛) 在该反应体系中都可以很好地兼容；不同保护基的三级氯代酯(酰胺)、一级氯代酯(包括二氟取代) 在该催化体系中也可以给出优异的对映选择性控制。此外，该反应在光体系条件下，也可以给出优异的对映选择性控制和官能团兼容性。
（来源：
Angew. Chem.
）
作者进一步探索了该反应的合成应用潜力，使用该方法实现了活性分子lysine衍生物和天然产物ent-tonantzitlolone A的形式合成。与之前的合成策略，在标准条件下，均取得了较好的非对映选择性控制，展示了该策略在合成药物分子和天然产物方面的潜在应用价值。
（来源：
Angew. Chem.
）
为了阐明反应机理，作者开展了一系列反应机制研究。其中，自由基捕获和自由基抑制实验结果支持反应过程中涉及自由基中间体。密度泛函理论计算结果表明，手性烯醇铬物种对醛的不对称亲核加成是该反应的对映选择性控制步。基于此，作者提出了如下催化循环假设。氯代酯
1a
被
Cr
II
/L1
还原产生三级烷基自由基，紧接着被另一分子的
Cr
II
/L1
还原得到物种
B'
和烯醇铬物种
B
，随后烯醇铬物种
B
对醛
2a
进行不对称亲核加成 (经由Zimmerman-Traxler六元环过渡态)，得到了最终的目标产物
3a
。
（来源：
Angew. Chem.
）
综上，西湖大学王兆彬团队利用铬催化和光氧化还原协同催化，成功实现了
α-
氯化酯和酰胺的高效不对称Reformatsky反应，克服了传统方法的局限性。在最优条件下，各种具有不同官能团的醛类化合物均能高效地反应，生成手性
β-
羟基酯。该方法对多种官能团（如芳基卤化物、硼酸酯、三氟甲基、醚、酯、腈、保护胺、烯烃和炔烃等）表现出良好的兼容性。研究团队应用该方法实现了天然产物中关键中间体的合成，大大提高了合成效率。通过一系列的控制实验和密度泛函理论计算，研究团队揭示了反应的催化循环机制，并提出了可能的立体选择性控制机制。该研究不仅为不对称Reformatsky反应提供了一种新颖且高效的方法，还展示了铬催化在有机合成中的巨大潜力。未来，该方法有望在药物合成和天然产物化学中发挥重要作用。
