夏老师在PubMed上冲浪的时候，看到了这篇青岛大学附属医院发在11.4分的Redox Biol，影响因子挺高，他们做的是药物，其实对于单体药物研究还是有一定借鉴作用的。他们研究的这个药物叫Ebselen（依布硒烯），他们把这个化合物用来治疗真菌性角膜炎。既然能发到10分+，那么我们来看看他们是怎么做的吧：
Ebselen是一类有机硒化合物，是GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶，熟悉铁死亡的话，应该记得这个家族的另一个酶GPX4，和脂肪酸氧化关系密切，不清楚的话，可以看看《信号通路是什么鬼？》系列） 的模拟物，而Ebselen的功能，与细胞内的Trx（硫氧还蛋白）介导的氧化应激防御有关。而Trx在真菌细胞内对于氧化应激的防御也是比较重要的，于是他们首先验证了Ebselen对于真菌的抑制作用，结果发现Ebselen能有效杀死真菌性角膜炎中的致病真菌：
那么既然Ebselen可以影响Trx的氧化还原稳态，那么Ebselen对于真菌细胞的抑制，是否体现在氧化还原稳态的缺失上呢？他们首先分析了Ebselen对于真菌细胞膜的影响，因为ROS产生后对于细胞膜影响是比较大的，结果发现Ebselen能促进真菌细胞的细胞膜损伤，同时打破氧化还原平衡，促进真菌细胞中ROS累积：
而对硫氧还原蛋白的表达检测，也和预测的一致，也就是说Ebselen很可能是通过Trx产生了影响，导致了氧化还原平衡被打破，导致ROS产生了累积。那么Ebselen作为药物，对于人体是否有伤害呢？他们使用Ebselen对人类巨噬细胞进行了分析，结果发现Ebselen并没有对细胞产生毒性：
有意思的是真菌能导致巨噬细胞产生大量的ROS，导致炎症反应，但是Ebselen在抑制真菌的同时，还能降低巨噬细胞的ROS。Ebselen处理，降低了NO和MDA水平。用Ebselen处理也提高了GSH（谷胱甘肽）水平（熟悉铁死亡的话，应该对这几个氧化相关的指标都比较熟悉了，这些指标都说明了Ebselen处理后细胞内的ROS降低，不清楚的话，可以看看《信号通路是什么鬼？》系列）：
同时，细胞内的炎症相关因子的表达也受到了抑制，巨噬细胞的炎症因子产生被抑制，也就是说这Ebselen可能对真菌性的角膜炎的确是有治疗作用的。那么这些炎症因子是怎么样激活的呢？（炎症因子的表达激活无非是这么几个信号通路NFκB信号通路、MAPK信号通路中的p38-ERK、PI3K-AKT信号通路、JAK-STAT信号通路等等，这几个信号通路在《信号通路是什么鬼？》系列里都讲过，可以去看看）他们发现Ebselen抑制烟曲霉诱导的p38 MAPK磷酸化，激活PI3K/Akt和Nrf2/HO-1信号通路：
那么体内实验的话，Ebselen是否还能有这样的表现呢？他们建立的小鼠的真菌性角膜炎模型，然后对小鼠使用了Ebselen进行治疗。结果发现Ebselen对小鼠真菌性角膜炎的治疗效果：
而在体内实验的切片中发现，Ebselen还能有效抑制中性粒细胞和巨噬细胞对于烟曲霉感染小鼠角膜的浸润：
这篇文章有意思的点在于，他们分析了Ebselen的不同功能，而Ebselen在人巨噬细胞和在真菌细胞中的功能基本上是相反的。特别是在对于硫氧还原蛋白对于氧化还原平衡的影响上，Ebselen在真菌中趋向于抑制氧化还原平衡抵抗并促进ROS产生，而在人巨噬细胞中则是趋向于促进氧化还原平衡抵抗，抑制细胞中ROS产生：
但在这两种不同的氧化还原平衡的影响上，Ebselen具体的作用是什么，这篇文章还没有深入进行研究，可能这会是他们接下去的工作。这样具有矛盾性或者差异性的结果，其实是最容易出大文章的研究方向。大家有兴趣也可以尝试一下这样的药物相关的课题研究，总的来说除去建模的部分，其他的工作量适中，这篇文章从投稿到接收，也就31天。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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