Dendritic cell maturation in cancer
(Nature Reviews Cancer, IF: 72.5)
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Chang Yoon Moon, Meriem Belabed, Matthew D. Park, Raphaël Mattiuz, Daniel Puleston & Miriam Merad
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CORRESPONDENCE TO: [email protected]
Dendritic cells (DCs) are specialized antigen-presenting cells that are present at low abundance in the circulation and tissues; they serve as crucial immune sentinels by continually sampling their environment, migrating to secondary lymphoid organs and shaping adaptive immune responses through antigen presentation. Owing to their ability to orchestrate tolerogenic or immunogenic responses to a specific antigen, DCs have a pivotal role in antitumour immunity and the response to immune checkpoint blockade and other immunotherapeutic approaches. The multifaceted functions of DCs are acquired through a complex, multistage process called maturation. Although the role of inflammatory triggers in driving DC maturation was established decades ago, less is known about DC maturation in non-inflammatory contexts, such as during homeostasis and in cancer. The advent of single-cell technologies has enabled an unbiased, high-dimensional characterization of various DC states, including mature DCs. This approach has clarified the molecular programmes associated with DC maturation and also revealed how cancers exploit these pathways to subvert immune surveillance. In this Review, we discuss the mechanisms by which cancer disrupts DC maturation and highlight emerging therapeutic opportunities to modulate DC states. These insights could inform the development of DC-centric immunotherapies, expanding the arsenal of strategies to enhance antitumour immunity.
树突状细胞（DCs）是专门的抗原呈递细胞，存在于血液和组织中，其数量较少；作为关键的免疫哨兵，它们通过持续采样环境、迁移到次级淋巴器官，并通过抗原呈递来塑造适应性免疫反应。由于树突状细胞能够调控对特定抗原的耐受性或免疫反应，它们在抗肿瘤免疫和对免疫检查点抑制剂以及其他免疫治疗方法的反应中发挥着核心作用。树突状细胞的多种功能通过一个复杂的、多阶段的“成熟”过程获得。尽管几十年前就已确立了炎症诱导因子在树突状细胞成熟中的作用，但在非炎症环境下（如在稳态和癌症中），对树突状细胞成熟的机制仍然了解较少。单细胞技术的出现使得我们能够对不同树突状细胞状态，包括成熟树突状细胞，进行无偏见的高维度表征。这一方法阐明了与树突状细胞成熟相关的分子程序，并揭示了癌症如何利用这些途径来颠覆免疫监视。在这篇综述中，我们讨论了癌症如何干扰树突状细胞的成熟机制，并强调了调节树突状细胞状态的治疗新机会。这些见解可能为以树突状细胞为中心的免疫治疗的发展提供指导，从而扩大增强抗肿瘤免疫的战略武器库。
本综述文章探讨了树突状细胞（
Dendritic Cells, DCs）在肿瘤免疫中的关键作用，特别是DC的成熟过程如何影响抗肿瘤免疫反应，以及癌细胞如何利用这些机制来逃避免疫监视。文章重点涵盖了DC的多样性、成熟机制、肿瘤环境中的DC功能障碍及其潜在的治疗策略。
• 树突状细胞（DCs）是抗原递呈细胞（APCs），在适应性免疫中起关键作用。
• DC可诱导免疫耐受或免疫激活，是决定性地调控免疫应答的细胞。
• DC的成熟（maturation）是一个复杂的多阶段过程，受炎症、代谢、基因表达等多方面影响。
• 在癌症中，肿瘤微环境（TME）抑制DC成熟，导致抗肿瘤T细胞活化受阻，使肿瘤逃避免疫监视。
• cDC1（DC1）：关键的抗肿瘤免疫细胞，可有效激活CD8+ T细胞，增强T细胞对肿瘤的杀伤力。
• cDC2（DC2）：较为异质，在某些情况下可促进免疫，也可能促进免疫耐受。
• 主要功能是分泌I型干扰素（IFN-I），但在肿瘤环境中常表现出免疫抑制功能。
• 在炎症环境下生成，在某些情况下可以激活T细胞，但其在抗肿瘤免疫中的作用尚不明确。
• 病原相关分子模式（PAMPs）：TLR信号（如TLR3、TLR7、TLR9）促进DC成熟。
• 损伤相关分子模式（DAMPs）：如热休克蛋白（HSPs）、高迁移率族蛋白1（HMGB1）。
• I型干扰素（IFN-I）：驱动DC成熟，提高抗原呈递能力。
• II型干扰素（IFN-γ）：增强DC的抗原处理和MHC分子表达。
• 经典NF-κB通路（cNF-κB）：促进DC成熟，提高抗原呈递能力，增强CD8+ T细胞活化。
• 非经典NF-κB通路（ncNF-κB）：主要通过TNF超家族受体（TNFRs）激活，可抑制I型干扰素信号。
• 由I型和II型干扰素信号介导，可能是DC成熟的一个过渡阶段。
• 肿瘤细胞可能通过影响胆固醇代谢来抑制DC成熟。
• 肿瘤细胞通过上调ENPP1分解cGAS-STING通路的活化分子2’3’-cGAMP，抑制DC的先天免疫信号。
• 负调控因子AIM2表达升高，抑制STING信号。
• 肿瘤细胞改变葡萄糖代谢，竞争性消耗营养物质，削弱DC的能量供应。
• 胆固醇外流增加，减少DC的膜脂质重组，降低抗原呈递能力。
• 肿瘤微环境中DC高表达PD-L1、IDO1、SOCS1/2等免疫抑制分子，使其难以激活T细胞。
• mregDC状态（富含免疫调节分子的成熟DC）：这类DC同时表达激活性和抑制性分子，使其功能受损，无法有效激活抗肿瘤T细胞。
针对
DC成熟受抑制的现象，研究提出了多种可能的免疫治疗策略：
• TLR3、TLR9激动剂已进入临床研究，用于增强DC抗原呈递能力。
• STING激动剂可以增强DC的I型干扰素信号，提高T细胞应答。
• 解除cNF-κB抑制可以增强DC功能，提高肿瘤浸润T细胞数量。
• 目前的ICB（如PD-1抑制剂）主要针对T细胞，但也可能通过影响DC提高其抗原递呈能力。
• IDO1催化色氨酸降解，导致T细胞耗竭，抑制其可提高DC活性。
• 体外扩增并成熟的DC可用于患者回输，提高抗肿瘤免疫应答。
• FLT3L（DC生成因子）可促进DC在肿瘤中的积累，提高抗肿瘤免疫效应。
• DC在抗肿瘤免疫中起关键作用，其成熟状态决定了免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。
• 肿瘤微环境通过抑制DC成熟、改变代谢、诱导免疫耐受等多种方式削弱DC的抗肿瘤能力。
• 通过PRR激动剂、NF-κB通路激活、DC疫苗等策略，有可能恢复DC的功能，提高免疫治疗效果。
• 未来研究应进一步探索如何调控DC的代谢和基因表达，优化DC为核心的免疫治疗方案，提高肿瘤免疫疗法的疗效。
本研究详细探讨了DC成熟在抗肿瘤免疫中的作用，揭示了肿瘤通过代谢、信号通路、免疫抑制等机制抑制DC功能的策略，并提出了潜在的DC靶向免疫治疗方法。DC调控在未来肿瘤免疫治疗中可能成为提高免疫治疗成功率的重要突破点。
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