礼来下双注 增肌减脂酝酿超级BD

要站在巨人肩膀上。

GLP-1双雄司美格鲁肽和替尔泊肽，2024年合计销售额将突破400亿美元，由此催生的增肌药物市场需求也是巨大的。

礼来手握下一代药王替尔泊肽，与之合作的CDMO、Biotech皆成赢家。礼来正急切寻找替尔泊肽的伴侣药物，ActRII抗体成为最佳选择之一。

一家中国Biotech站到礼来肩上。

礼来将负责在美国为来凯医药ActRII增肌减脂药物LAE102执行一项I期临床研究并承担相关费用，而来凯医药保留LAE102的全球权益。这里面信息量好大，让人一时缓不过来。

礼来为何如此看重ActRII增肌减脂药物？在重金收购全球进度第一的Bimagrumab（ActRIIA/B单抗）之后，又出钱出力为全球进度第二的LAE102（ActRIIA单抗）做I期临床，难道 ActRIIA/B 双靶点还不如ActRIIA单靶点？

LAE102命运系于I期临床数据，如果符合预期，来凯医药将收获多大金额的BD交易？

ActRII通路中的重点药物 据智慧芽

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超级身材的秘密

ActRII牛不牛，先看比利时蓝牛。

比利时蓝牛超级身材的秘密，源于生产肌肉生长抑制素（GDF-8）的基因发生突变失效，从而产生更多肌纤维。而ActRII是 GDF-8 的主要受体，抑制ActRII有望达到比单纯抑制GDF-8类似或更佳的增肌效果。

比利时蓝牛，展示时会刮掉一片毛，直接呈现肌肉

ActRII存在于脂肪和肌肉细胞中，通过ActRII受体发出的信号会导致脂肪堆积和肌肉萎缩。脂肪组织中，通过 ActRII 受体的激活素信号直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累和肥胖的关键驱动因素，因而阻断脂肪细胞中的ActRII信号传导，可促进脂肪代谢；肌肉组织中，通过ActRII受体发出的信号会抑制肌肉生长并促进肌肉萎缩，因而阻断骨骼肌中的激活素信号传导可以促进肌肉再生。总之，阻断ActRII 信号有望在减少脂肪堆积的同时，促进肌肉增加。

ActRII抗体是替尔泊肽的绝配，在增益减重效果同时，还能为GLP-1RA药物造成肌肉流失的缺点打上补丁。多项临床研究和回顾研究的结果表明，GLP-1RA药物受试者减掉的体重中近20-40%为主要由肌肉质量构成的瘦体重（又称去脂体重，Lean Mass），而肌肉流失会增肌患心血管疾病、骨质疏松症的风险。

2023年7月，礼来以19.25亿美元收购Versanis Bio获得ActRII增肌减脂药物Bimagrumab。今年10月，礼来正式启动Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的II期临床试验。

在被礼来收购前，Bimagrumab的IIa期临床试验第48周数据显示，可使受试者脂肪质量减少20.5%（减重效果与替尔泊肽基本相当），腰围减少9.0厘米，瘦体重增加3.6%，而且患者在停止治疗12周内并未观察到体重反弹。

来凯医药创始人吕向阳博士是 Bimagrumab 的共同发明人。

02

药王急寻伴侣

吕向阳对ActRII靶点研究已积累超过20年经验，是全球权威专家。按照药物迭代研发的特点，相比Bimagrumab，来凯医药LAE102在安全性和药物机制方面应有改进，这可能也是吸引礼来两边下注的原因。

改进版

尽管靶向ActRII受体能够全面阻断骨骼肌生长抑制信号，但同时也会造成对多种配体的广谱抑制，可能存在潜在的安全性隐患。

Bimagrumab临床II期安全数据

Bimagrumab的副作用包括肌肉痉挛和腹泻，发生在治疗早期，在IIa期临床试验中，有5例患者（14%）因为不良事件而导致研究终止。Bimagrumab是ActRIIA和ActRIIB双靶点抑制剂，这些不良反应到底是哪个靶点引起的？相信礼来也非常希望进行更多验证，所以有意通过临床试验进一步比较。

来凯医药基于ActRIIA/ActRIIB两个Ⅱ型受体针对四个配体（ActivinA、ActivinB、GDF8、GDF11）的活性差异，以及整条通路在不同疾病中的作用，共布局3款ActRII靶向药物，LAE102（ActRIIA单抗）主攻增肌减脂，LAE103（ActRIIB单抗）、LAE123（ActRIIA/B单抗）适应症主要是肌肉萎缩症及其他疾病适应症。

根据来凯医药公布的DIO模型，LAE102和LAE103都对瘦体重有增加效果，而LAE102更显著，并且LAE102与司美格鲁肽可协同减脂。

LAE102选择单靶向ActRIIA，这种相比Bimagrumab的差异化设计，有可能达到安全性更佳、同时增肌减脂的效果。

皮下注射

ActRII抗体作为GLP-1RA伴侣药物也应该可以皮下注射。