Change胸痛训练营系列报道之ACS强化他汀治疗才是硬道理

动脉粥样硬化（AS）是ACS患者的共同病理基础。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是AS发生和进展过程中最重要的危险因素之一，因此LDL-C在ACS的病理生理机制中发挥核心作用。大量循证研究证据证实，他汀类药物是迄今最有效的降低LDL-C的药物，国内外多项指南和专家共识也一致推荐他汀作为ACS患者的首选治疗药物；与此同时，他汀类药物降低LDL-C之外的多效性作用包括改善内皮细胞功能、抑制心肌细胞重塑、抑制心肌细胞凋亡、抑制血管炎症反应、抑制血栓形成、稳定动脉粥样斑块等，这些均是他汀类药物心血管获益的有力保证。然而，在临床工作中我们是否思考过这样一些问题，即对于我国ACS患者，同样是他汀类药物，不同强度的他汀类药物是否获益相同？ACS强化他汀类药物治疗是否必要？在无法实现LDL-C目标时，增加他汀强度或联合其他药物治疗，哪种策略能为ACS患者带来更多获益呢？

《2013 ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化风险胆固醇治疗指南》和《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》均明确指出，他汀类药物分为高强度、中等强度和低强度三个等级。我国多中心China PEACE研究亚组分析显示，在入选的我国14,958例他汀治疗患者中，尽管10年来他汀的使用率总体呈上升趋势，但仍有半数的患者未接受他汀治疗或强化的他汀治疗。那么，高强度他汀较低强度他汀是否能进一步获益呢？

首先，高强度他汀较中低强度他汀可实现进一步获益。PROVE-IT研究纳入了4162例年龄≥18岁、既往10天因ACS住院、病情稳定的患者，平均随访24个月结果证实，高强度阿托伐他汀80 mg/d较中等强度普伐他汀40 mg/d进一步降低LDL-C达31%，并显著降低主要CV事件风险16%；韩国2017年最新发表的一项多中心、开放标签、随机、平行对照研究，共纳入2000例PCI药物洗脱支架置入的患者，研究结果表明，高强度他汀（阿托伐他汀40 mg）组较中等强度他汀组12个月内的复合临床不良事件（全因死亡、心肌梗死、支架内栓塞、靶血管/非靶血管血运重建、卒中、肾功能恶化、外周血管病介入治疗、心脏事件引起的住院等）相对风险降低42%（ P =0.018）。

其次，高强度他汀转为中等强度他汀治疗可能减少获益。一项观察性队列研究纳入了1321例ACS患者出院患者，其中557例出院后由高强度他汀治疗转换为中等强度他汀治疗，随访12个月结果显示，ACS患者院后由高强度转换为中等强度他汀治疗是不良临床结局的独立预测因子（ HR 2.7，95% CI 1.7-5.1， P =0.004）；越早转换较低强度治疗，MACE的发生风险越高。

最后，高强度他汀长期应用安全性良好，获益明确。我国2016年发表的一项纳入798例稳定型心绞痛或ACS中国患者的随机对照研究表明，对于ACS患者，高强度阿托伐他汀组（PCI术前80 mg，术后40 mg/d，治疗1年）较中强度阿托伐他汀组（PCI术前无他汀治疗，术后20 mg/d，治疗1年）的30天MACE发生率（心血管死亡、自发性心肌梗死、计划外血运重建）和围术期 MI发生率显著降低；1年随访研究结果表明，与中等强度相比，高强度阿托伐他汀显著降低ACS患者1年MACE事件达39.9%，并显著降低STEMI直接行PCI患者1年MACE风险；在降低LDL-C方面，高强度阿托伐他汀治疗3个月和1年LDL-C达标率（<1.8 mmol/L）显著高于中等强度组；安全性结果显示，阿托伐他汀40 mg/d和20 mg/d治疗1年的肝酶与肌酶安全性相似。由此可见，ACS患者高强度阿托伐他汀会带来更多获益，且不增加安全性风险。

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胆固醇治疗试验协作组（CTT）开展的一项纳入14项随机对照研究、90,056例受试者的荟萃分析表明：LDL-C每降低1.0 mmol/L，CV风险显著降低23%。那么为实现LDL-C达标的最终目的，联合用药策略能否进一步增加他汀类药物的获益呢？

首先，中低强度他汀联合选择性胆固醇吸收抑制剂的获益尚不充分。多中心、随机、对照IMPROVE-IT研究共入选18,144例ACS住院患者，旨在比较ACS患者单用辛伐他汀或辛伐他汀联合依折麦布对主要心血管终点事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛或冠状动脉血运重建而需要住院）的影响。研究证实，中等强度辛伐他汀联合依折麦布较辛伐他汀单药能够进一步降低LDL-C水平，但主要心血管终点事件的相对危险仅下降了6.4%，且治疗1年后联合用药才显现出优势； 2016年日本发表的HIJ-PROPER研究共纳入1,734例ACS患者，随机接受匹伐他汀联合依折麦布或匹伐他汀单药治疗，平均随访3.9年结果显示，中等强度匹伐他汀联合依折麦布未能进一步降低主要复合终点（总死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定性心绞痛与因缺血事件接受血运重建）风险。

其次，PCSK9抑制剂能否增加他汀类药物的获益尚不明确。2017最新发布的多中心、随机、双盲、对照FOURIER研究共入组27,564例ASCVD伴LDL≥70 mg/dl的患者，分别应用PCSK9抑制剂evolocumab或安慰剂联合他汀类药物治疗，主要终点为心血管复合结局（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛住院、或冠脉血运重建）。中位随访时间2.2年结果显示，尽管evolocumab能够降低心血管事件复合终点，但不能降低心血管死亡率或全因死亡率。可见，尽管基于新的分子机制，PCSK9抑制剂被证实能够有效降低LDL-C，但其在他汀类药物基础上能否增加获益仍需进一步研究加以证实。

最后，联合用药可能增加安全性风险。与应用高强度他汀相比，联合用药不能明确增加获益，而且可能带来不良反应风险。HPS2-THRIVE研究共入组25,673例ASCVD患者，其中包括我国患者10,932例，研究显示，在应用辛伐他汀基础上联合烟酸治疗未能降低主要心血管终点发生风险；相反，联合治疗组增加了新发糖尿病和糖尿病血糖控制不良风险，以及胃肠道、肌肉骨骼系统、皮肤不良事件以及感染和出血等风险。另一项评估他汀联合烟酸的AIM-HIGH研究，也因烟酸不能进一步增加主要终点获益而提前终止。此外，目前PCSK9抑制剂全部为注射制剂，临床应用经验较少，且均需要通过皮下注射，尽管注射间隔时间较长，但治疗成本较高，可能会影响患者对治疗的依从性。

由此可见，他汀类药物才是ACS患者心血管获益的基石，目前关于其他调脂药物的研究均在他汀治疗的基础上进行，如果不联合他汀，那么获益可能不明确，甚至增加了安全性风险。

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