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Arvelle Therapeutics：创新局灶性癫痫疗法，推动癫痫新药在欧洲商业化

动脉新医药 · 公众号 · · 2020-02-05 18:44

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癫痫是人类三大中枢神经系统疾病之一，患病率仅次于脑卒中，这是大脑神经异常，过度放电导致的一种中枢神经系统疾病。发病时，患者中枢神经系统会出现突发的、反复的或短暂的功能丧失。世界卫生组织的数据显示，全球癫痫患者约为5000万人，每年新增患者200万人。

2017年，国际抗癫痫联盟对癫痫发作分类进行了新的修订，将癫痫发作类型分为全面性起始、局灶性起始、起始不明，癫痫类型分为全面性癫痫、局灶性癫痫、全面性及局灶性癫痫两者兼有，以及未知类型癫痫。值得注意的是，许多癫痫患者包含多种发作类型。

癫痫治疗的难点在于发作类型多样，具有很大的异质性。药物是癫痫的主要治疗手段，用于减少癫痫发作的频率、控制症状。目前，市面上的抗癫痫药物繁多，以20世纪80年代为分水岭，分为传统药物（如卡马西平、苯巴比妥、丙戍酸钠等）和新型药物（如左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪等）。

尽管药物繁多，全球仍有约30%的癫痫患者症状无法得到有效控制。另外，从柳叶刀发布的自1990年到2016年全球癫痫疾病负担报告来看，虽然26年间全球癫痫的发病情况有所改善，但癫痫仍然是致死的重要原因之一。因此，全球各大制药公司都在加紧研发疗效更好、不良反应更小、药物相互作用更少的新型抗癫痫药物。

2019年初，神经病学公司Axovant Gene Therapies（NASDAQ：AXON）宣布成立独立运营子公司Arvelle Therapeutics。2019年2月18日，该公司完成了1.8亿美元A轮融资，这笔融资是2019年欧洲地区生物技术领域金额最大的A轮融资。

Arvelle Therapeutics总部位于瑞士巴塞尔，致力于推动抗癫痫新型药物Cenobamate（商品名：XCOPRI）在欧洲的开发和商业化。

癫痫新疗法维持治疗期20%的患者达到零发作

Cenobamate是近年来全球抗癫痫药物市场备受瞩目的新星。

这款药物由韩国企业SK Biopharmaceuticals子公司SK Life Science自主研发，可减少局灶性癫痫的发作频率，作用靶点为GABAAR（该靶点对应的适应症主要为焦虑、失眠、镇静、癫痫，已经有多个同靶点药物上市）。

目前，尚不清楚Cenobamate发挥治疗作用的确切机制，SK Biopharmaceuticals认为其可能通过两种机制起作用：通过正向调节GABAA受体活性，增强抑制性信号；通过抑制持久性钠离子流来抑制兴奋性信号。

局灶性癫痫是指癫痫发作起源于大脑中有限的部分脑区。癫痫发作早期若出现头或眼睛向一侧倾斜，发作前有心慌、恐惧等预感，发作时出现幻听、幻视等症状，则大部分为局灶性癫痫。临床试验显示，Cenobamate能够显著减少局灶性癫痫发作的频率，而且，在维持治疗期，20%的患者达到零发作。

2019年11月25日，Cenobamate获得美国FDA批准上市，用于治疗成人局灶性癫痫发作。此次批准，基于两项全球性、随机、双盲、安慰剂对照研究（Study 013，Study 017）和一项大型、全球性、多中心、开放标签安全性研究的结果。

Study 013研究包括一个6周滴定期和一个6周维持期，数据显示，200mg/天剂量Cenobamate将中位癫痫发作频率降低了56%，而安慰剂组降低22%；维持期的一项事后分析显示，Cenobamate治疗组有28%的患者报告零癫痫发作，安慰剂组为9%。

Study 017研究包括一个6周滴定期和一个12周维持期，该研究包括100mg/天、200mg/天、400mg/天剂量Xcopri，数据显示，3种剂量Xcopri将中位癫痫发作频率分别降低了36%、55%、55%，安慰剂组降低24%，数据具有统计学显著差异；在维持期，3种剂量组分别有4%、11%、21%的患者报告零癫痫发作，安慰剂组为1%。

据了解，Cenobamate预计于2020年第二季度在美国上市。

该药物在欧洲的开发和商业化权利则属于Arvelle Therapeutics。

2019年2月14日，Arvelle Therapeutics与SK Biopharmaceuticals签署了4.3亿美元的技术出口协议，双方将合作推动Cenobamate在欧洲地区的商业化。

SK Biopharmaceuticals将获得1亿美元无附加退还条件的合同款，之后在市场销售许可等达成目标后，Arvelle Therapeutics再支付其余合同款项。药物开始销售后，SK Biopharmaceuticals还将根据销售规模获取专利费。

Arvelle Therapeutics计划在2020年向欧盟申请上市许可，以治疗成人局灶性癫痫。另外，公司也将进行关于Cenobamate的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，将纳入共计1900名患者。

被寄予厚望的新公司管理团队有多年经验

Arvelle Therapeutics是Axovant Gene Therapies成立的独立运营的子公司，是一家新兴生物制药公司，致力于为中枢神经系统疾病患者带来创新疗法。

除了将Cenobamate用于治疗癫痫外，公司也在进行Ⅱ期临床试验，将该药物用于治疗双相障碍、神经病理性疼痛、焦虑。

官网介绍，公司的管理团队均有着多年的经验。首席执行官Mark Altmeyer在中枢神经系统疾病领域有30年经验，曾经将多个药物成功推向市场，包括畅销药物Abilify；首席医疗官llise Lombardo有15年经验，领导了神经系统疾病和精神疾病领域多个药物的临床开发计划；首席财务官兼首席商务官Gregory Weinhoff在医疗保健企业融资和运营方面有20余年的经验。

值得注意的是，Arvelle Therapeutics母公司Axovant Gene Therapies是一家阿尔茨海默症药物研发企业，在业内赫赫有名，充满传奇色彩。成立不到一年，Axovant Gene Therapies就在纽交所上市，发行价15美元，开盘当天股价就上涨至29美元，市值一度高达30亿美元。

Axovant Gene Therapies的策略之一是从药企收购在研产品进行研发，旗下唯一的阿尔茨海默症候选药物RVT-101由公司花费500万美元从葛兰素收购而来。

Axovant Gene Therapies顺利完成了RVT-101的前期各项研究，但是2017年9月，RVT-101Ⅲ期临床试验失败，2019年1月，该药物再次被宣布无效。

两场打击，使Axovant Gene Therapies的股价经历了断崖式下跌，从美股27美元左右下跌至2.38美元。

在此情况之下，Axovant Gene Therapies选择在2019年初成立Arvelle Therapeutics，并将25%的员工派往了新公司，包括将其首席商务官Mark Altmeyer任命为新公司的首席执行官，将其首席财务官Gregory Weinhoff任命为新公司的首席财务官兼首席商务官。这些举动无疑显示Axovant Gene Therapies对新公司寄予了厚望。

国内部分在研抗癫痫新药情况

我们将目光放到中国市场，中国大约有900万癫痫患者，每年新增加癫痫患者在40至50万之间。目前，中国市场上的抗癫痫药物大部分为进口，国产品牌以仿制药为主，但也有不少国内企业在研发新型抗癫痫药物。动脉网整理了国内部分在研的抗癫痫新药。

迪沙药业： 氯桂丁胺

氯桂丁胺最初是由北京大学发现并合成的抗癫痫药物，后由迪沙药业从北京大学获得许可研发，在中国开展临床研究，目前处于临床Ⅱ期，用于治疗癫痫。大鼠体内药动学和体内外代谢转化研究显示，氯桂丁胺体外代谢有多种CYP450亚型参与代谢，抑制CYP2C12代谢活性，对CYP1A1/2，CYP2D1和CYP2C13活性有一定抑制作用。

中国科学院上海药物研究所： 派恩加滨

派恩加滨克服了瑞替加滨化学结构不稳定和代谢特性不佳问题，是靶向钾通道KCNQ的新一代抗癫痫候选新药，具有完全自主知识产权。

临床前研究显示，与瑞替加滨相比，派恩加滨具有化学稳定性优良、脑内高分布等特点，不仅降低了色素沉着风险，也显著提高了其体内抗癫痫药效，在包括难治性癫痫模型等多种动物模型上显示出良好抗癫痫效应。

派恩加滨于2018年11月获准开展临床研究，2019年6月，海南制药发布公告称，公司控股子公司海口市制药厂，拟受让派恩加滨技术。

吉林英联尚德： 苯唑嗪

苯唑嗪的抗癫痫作用机制主要是通过激活γ-氨基丁酸（GABA）神经递质系统，产生类GABA活性，从而起到抗癫痫作用。苯唑嗪采用全新结构化合物，具有国内和国际双重专利，药效学显示可对抗多种原因引起的癫痫，其疗效优于已上市的抗癫痫药，神经毒性明显低于已上市的药物，耐受性好。

哈药集团、药明康德： WX0005

WX0005是哈药集团技术中心与上海药明康德新药开发有限公司合作开发的药物，属国家化学药品注册分类1类新药，具有全球范围内的自主知识产权，该新药拟适用的适应症为癫痫，该新药作用靶点为钠通道和PDE1双靶点，既能够预防癫痫发作，也能改善癫痫发作导致的脑损伤。

2017年8月，WX0005获得国家食品药品监督管理总局核准签发的《审批意见通知件》和《药物临床试验批件》。

文 | 焦艳丽

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