文章介绍了天津医科大学总医院刘强教授团队发表在Cell子刊Immunity上的研究，他们研究了髓样细胞诱导ECs（血管上皮细胞）导致的粥样动脉硬化。研究主要从应用角度分析了这一过程，并未过多涉及机制。研究内容包括：临床问题出发，发现卒中导致全身血管区域复发性动脉粥样硬化血栓形成；通过单细胞测序和β-Gal染色等方法，发现脑缺血导致ECs细胞激活和衰老；分析ECs受到的刺激和激活的Notch信号通路；确定髓样细胞产生的外泌体中的DLL1和Jagged1激活了ECs细胞的Notch1及Notch信号通路；验证中风患者的循环外泌体能激活ECs的Notch1并导致细胞衰老；使用抗VCAM1单克隆抗体减少脑缺血诱导的主动脉组织中的特定细胞增多；确定Notch1的激活对冠状动脉粥样硬化的影响；提出缓解动脉粥样硬化的可能方法。最后给出了一个关于这一过程示意图的简要总结。
研究发现脑缺血导致ECs细胞激活和衰老，并确定了髓样细胞产生的外泌体中的DLL1和Jagged1激活了ECs细胞的Notch信号通路。通过验证，确定了这一发现的实际应用意义。
研究为动脉粥样硬化的治疗提供了新的思路和方法，即通过抑制VCAM1和Notch1的激活来缓解动脉粥样硬化的进展。
在PubMed上冲浪的时候，夏老师也看到了一些偏重于应用，而不是偏重于机制的研究。比如这篇天津医科大学总医院刘强教授团队，发表在25.5分的Cell子刊Immunity上的文章。他们讲的是髓样细胞诱导ECs（血管上皮细胞）导致的粥样动脉硬化。这篇文章并没有特别注重机制研究，而是从应用的角度来分析这一机制，还是蛮有意思的：
首先，他们是从临床问题出发的，卒中会导致全身血管区域复发性动脉粥样硬化血栓形成，而这个过程是由于ECs特异性表达粘附分子，以指示髓样细胞进入病变部位所导致的。他们发现，卒中的确会导致ECs细胞激活驱动的动脉粥样硬化进展。同时，通过单细胞测序（下图的这种UMAP图，就是通过多重的PCA，然后进行降维获得的细胞分簇，这个在《夏老师带你读文献》和《列文虎克读文献》里也都介绍过），他们也发现脑缺血会导致外周ECs细胞的持续激活，这里体现的就是VCAM1这样的粘附分子的表达增强：
同时他们用β-Gal染色（这个熟悉细胞衰老信号通路的话，应该知道，这就是细胞衰老检测，不清楚的话，可以看看《信号通路是什么鬼？》系列），也发现脑缺血也会导致ECs的细胞衰老增加。
那么具体ECs受到了什么样的刺激，导致了这样的激活呢？他们通过单细胞测序的结果分析，发现了在脑缺血小鼠模型中，脑缺血诱导后的ECs，基因表达在Notch信号通路中会有明显的富集（Notch信号通路也是比较常见的信号通路， 不熟悉的话可以看看《信号通路是什么鬼？》系列）：
那么又是什么激活了ECs细胞中的Notch信号通路呢？他们通过对于脑缺血后血浆中纯化出的外泌体进行了分析，发现其中高表达了Notch信号通路中Notch1的配体，DLL1和Jagged1。而通过对细胞亚群的具体分析。他们发现，这些高表达DLL1和Jagged1的细胞，实际上就是髓样细胞：
那么为了确定髓样细胞是主要表达Notch1配体的细胞，他们采用了髓样细胞特异性的Cre-LoxP系统进行特异性的DLL1和Jagged1敲除（不清楚Cre-LoxP系统的话，可以看看《列文虎克读文献》，都介绍过）。同时，为了确认外泌体在其中的作用，他们也使用了外泌体抑制剂进行抑制。通过这两个实验，确定了髓样细胞产生的富含DLL1和Jagged1的外泌体，可能是激活ECs细胞中Notch1及Notch信号通路的关键：
而提取了脑缺血导致的中风患者的循环外泌体，与将HUVEC（人脐静脉EC）共培养，发现中风患者的循环外泌体可以激活ECs的Notch1，并导致细胞衰老（这个验证，其实就是柯霍氏法则的验证，柯霍氏法则中，从病株中抽提出的病毒样本，可以在健康株中导致植物疾病，也是类似的原理。不清楚柯霍氏法则的话，可以看看《轻松的文献导读》和《列文虎克读文献》）：
在这个冠状动脉粥样硬化的过程中，ECs细胞表达的VCAM1是关键，因为VCAM1会介导中性粒细胞和单核细胞的粘附，他们使用了抗VCAM1单克隆抗体，则可减少脑缺血诱导的主动脉组织中的Ly6C高表达的单核细胞和中性粒细胞的增多：
那么VCAM1的上游事件，其实就是Notch1的激活。为了确定Notch1的激活对于冠状动脉粥样硬化造成的影响，他们就进行了Notch1的敲除，或是使用了Notch1的抑制剂，这两种方法，都在模型动物体内缓解中风引起的动脉粥样硬化进展：
最后他们就形成了这样一个示意图，脑缺血会导致髓样细胞的外泌体中DLL1和Jagged1的表达增加，而DLL1和Jagged1会激活ECs细胞，导致ECs细胞的Notch1激活，并激活EC细胞的衰老以及VCAM1的表达。VCAM1会粘附中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞，最终导致动脉粥样硬化：
这篇文章其实还是蛮有意思的，虽然没有从机制上进行深入分析，但他们在应用上给出了答案。一方面抑制VCAM1，另一方面抑制Notch1的激活，都可以缓解动脉粥样硬化的进展。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话，可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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