烟酰胺（NAM）是NAD
+
的主要前体，对细胞燃料呼吸、能量产生和其他细胞过程至关重要。NAD
+
的其他前体如烟酸和烟酰胺单核苷酸（NMN）的转运体已被鉴定，但烟酰胺的细胞转运体尚未阐明。
2025年1月30日，浙江大学蒋惠娣、周慧共同通讯在
Nature communications
上在线发表题为
“
SLC29A1 and SLC29A2 are human nicotinamide cell membrane transporters
”
的研究论文，
研究
证明平衡核苷转运蛋白1和2（ENT1和2，由SLC29A1和2编码）驱动细胞烟酰胺摄取并建立烟酰胺代谢稳态。
此外，ENT1/2表现出改变细胞代谢物组成和转录物的强大能力，尤其是与烟酰胺相关的转录物。研究进一步观察到ENT1/2调节细胞呼吸和衰老，通过改变NAD+水平和线粒体状态做出贡献。
通过NMN补充剂逆转ENT1/2敲低对细胞呼吸、线粒体状态和衰老的变化。ENT1和ENT2通过其NAM转运功能共同充当细胞烟酰胺水平保持器和烟酰胺生物调节剂。
烟酰胺（NAM）是维生素B3的一种活性形式，因其抗衰老、代谢调节、器官保护和修复作用而被广泛研究和利用。NAM参与多种细胞内和细胞间过程，并调节细胞代谢、应激和免疫反应，所有这些都是其生理生化功能的分子机制。NAM是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），也称为辅酶I，NAD+在细胞代谢过程中起关键作用，包括糖酵解、氧化磷酸化和ATP生成。除了作为电子受体外，NAD+还是多种信号转导酶的重要底物，包括sirtuins（SIRTs）、聚ADP-核糖聚合酶和环状ADP-核糖合酶，它们参与代谢构型、抗逆性、线粒体生物发生、DNA修复、转录调控和其他活性。这些酶的功能取决于细胞NAD+库。
挽救合成途径涉及源自细胞质中NAM的多步酶促反应，是哺乳动物细胞中细胞NAD+的主要来源，这意味着NAM补充剂直接影响NAD+的水平和功能，甚至细胞行为和命运。因此，阐明NAM如何进入细胞至关重要。
尽管NAM的生理效应逐渐阐明，但在过去一个世纪中，人们对NAM的细胞代谢和信号调节作用进行了探索，NAM细胞摄取的机制从未被发现。基于NAM的结构，如果没有转运蛋白，它就无法进入细胞;然而，目前尚不清楚涉及哪些转运蛋白。
考虑到NAM对细胞存活的重要性，潜在的NAM转运蛋白必须无处不在。平衡核苷转运蛋白1和2（ENT1和ENT2，由SLC29A1/2基因编码），在所有组织中表达，可能是候选者，并且现有证据将ENT1/2与NAM联系起来。
机理模式图（图源自
Nature communications
）
首先，NAM和烟酰胺核糖的结构分别与腺嘌呤和腺苷的结构相似，腺嘌呤和腺苷是已知的ENT1/2底物。其次，NAM作为一种常见的抗衰老剂，也是衰老的生物标志物，不同组织中的NAM和NAD+水平都随着年龄的增长而降低。有趣的是，随着衰老的进展，多个组织中的ENT1和ENT2表达水平也会下降。第三，能量代谢减弱是细胞衰老的一个特征，其特征是线粒体功能障碍和氧化磷酸化效率降低；因此，潜在的NAM转运蛋白可能参与燃料呼吸。
值得注意的是，能量需求更大的组织，ENT1/2表达高于其他组织。ENT1和ENT2表达在多种疾病中下调，所有这些都与异常的细胞燃料呼吸高度相关。因此，现有证据表明ENT1和ENT2是潜在的NAM转运蛋白，但这尚未得到证实。
在这里，研究人员将ENT1和ENT2鉴定为人NAM细胞膜转运蛋白。ENT1/2不仅有助于维持NAM稳态，还调节NAM的生物学作用。研究发现ENT1或ENT2敲低减少了细胞对NAM的摄取，随后导致NAM甚至NAD+水平降低，最终导致与NAD+缺陷高度重叠的代谢和转录特征。此外，研究发现ENT1/2敲除抑制燃料呼吸并促进衰老，其潜在机制涉及ENT1/2通过干预NAM-NAD+稳态对线粒体状态的影响。
此外，烟酰胺单核苷酸（NMN）补充剂通过恢复NAD+水平挽救了ENT1/2敲除诱导的上述损伤。ENT1/2过表达促进燃料呼吸并防止细胞衰老，而NAM补充剂增强了这些作用。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-025-56402-y
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