一项新研究将肠道环境与大脑疾病联系起来，科学家认为肠道菌群可引能引发中风的脑血管畸形。
来源 Sciencealert
撰文 MIKE MCRAE
翻译 范雪婷
审校 郭思瑶
一项新研究将肠道环境与大脑疾病联系起来，科学家认为肠道菌群可引起常见的脑血管畸形。这类脑血管畸形被称作脑海绵状血管瘤(CCMs)，可导致中风，患者可选的治疗方法寥寥无几。如果患者不能进行手术治疗，就只能采取姑息疗法（即缓解病人压力与痛苦，提高其生活质量的疗法）。但是找出畸形的成因，或可在发病前给予治疗，阻断其发生。
一支由宾夕法尼亚大学研究人员带领的国际科研团队，研究了易患脑血管损伤的基因工程小鼠。前期研究显示特定基因的敲除可导致遗传型脑血管损伤。正常情况下，该基因会抑制大脑血管壁细胞生长的关键信号。
虽然该发现提供了一种识别 CCM 疾病易感群体的方式，但是目前尚无药物可以代替丢失基因，所以我们能做的微乎其微。但是由于带有突变基因的 CCM 患病个体差异性巨大，也许真相并非几个受损基因那么简单。
小鼠实验
通过对两组基因工程小鼠几代的研究，研究人员发现了有些个体虽然携带一个 CCM 突变基因却极具抗性，不会患病。但最具抗性的小鼠的幼鼠脑血管仍有一些出现了畸形。而与此同时，多少值得我们关注的是，这些小老鼠腹部也出现脓肿，这是由实验中的注射物引起，提示了潜在的病因。
为测试注射物对 CCM 的形成是否起作用，研究人员给16只抗病小鼠注射肠道常见的活种革兰氏阴性菌——脆弱类杆菌。16只小鼠中，9只出现血管损伤，发炎及脾脓肿，这表明细菌由注射处扩散，影响大脑血管内衬细胞生长。
通常情况下，革兰氏阴性菌，如脆弱类杆菌，通过细胞膜外脂多糖(LPS)或内毒素分子影响人类和老鼠等哺乳动物的细胞反应。为了搞清楚是否正是该分子特异性导致脑血管畸形，研究团队将细菌内毒素分别注射到携带变异基因的小鼠和正常小鼠体内。不出所料，携带受损基因的老鼠容易形成 CCM，大脑中出现血管损伤，而该基因功能正常的没有出现损伤。
血管内衬细胞形成所谓的血脑屏障，用来阻断有害物质（如内毒素、细菌细胞等）进入中枢神经系统。内毒素如何影响上述细胞仍是未解之谜。“这仍需进一步研究，”来自澳大利亚悉尼大学的团队成员 Jaesung Peter Choi 说，“然而，我们认为 CCM 的形成是由管腔、血脑屏障血侧的免疫受体激活引起。” 可否处理为——来自澳大利亚悉尼大学的团队成员 Jaesung Peter Choi 认为 CCM 的形成是由管腔、血脑屏障血侧的免疫受体激活引起 。
当这类称作 TLR4的免疫受体被内毒素激活，血脑屏障细胞呈现快速异常生长。相关基因通常会阻止该异常发生，但在带有突变基因的老鼠体内没有阻止该行为。重要的是，人体内 TLR4免疫受体差异也会导致携带 CCM 变异基因患者情况的不同。
不同家庭环境，不同的肠道
研究人员通过比较无菌条件生存的 CCM 易感老鼠和少菌条件下生存的老鼠，证明了由单纯的突变到致命疾病转变中，环境中的细菌发挥重要的作用。尽管治疗手段有可能发展到针对 TLR4免疫受体，研究人员建议转而关注肠道菌群。“操纵肠道微生物宿主相互作用来治疗终身疾病，如 CCM，是一种令人更加兴奋的潜在策略。”该团队在报告中写道。
为测试抗生素能否影响基因变异小鼠的损伤发展情况，科研人员喂养了几代小鼠，给它们的亲代小鼠注入抗生素，测试之后每一代的损伤情况及肠道的菌群数量。正如他们在无菌条件下喂养的小鼠中发现的那样，细菌下降率为96%，与损伤下降率相近。
以抗生素破坏免疫系统可能不是一种直接的解决方法，当然，我们也不得不牢记老鼠和人类间的潜在不同。我们仍在了解人类的菌群多么复杂，以及多数的健康条件与消化系统微生物多样性相关。然而，针对目前有限的治疗方式，阻止易感损伤方法的新发现无疑是一个重大的突破。
该研究已发表在《自然》杂志。
原文链接：
http://www.sciencealert.com/researchers-find-gut-bacteria-can-trigger-brain-lesions-that-lead-to-strokes
论文基本信息
【题目】Endothelial TLR4 and themicrobiome drive cerebral cavernous malformations
【作者】Alan T. Tang, Jaesung P.Choi, Jonathan J. Kotzin, et al.
【期刊】Nature
【日期】18 May 2017
【DOI】10.1038/nature22075
【地址】
http://www.nature.com/nature/journal/v545/n7654/full/nature22075.html
【摘要】
Cerebral cavernous malformations (CCMs) are a cause ofstroke and seizure for which no effective medical therapies yet exist. CCMsarise from the loss of an adaptor complex that negatively regulates MEKK3–KLF2/4 signalling in brain endothelial cells, but upstreamactivators of this disease pathway have yet to be identified. Here we identifyendothelial Toll-like receptor 4 (TLR4) and the gut microbiome as criticalstimulants of CCM formation. Activation of TLR4 by Gram-negative bacteria orlipopolysaccharide accelerates CCM formation, and genetic or pharmacologicblockade of TLR4 signalling prevents CCM formation in mice. Polymorphisms thatincrease expression of the TLR4 gene or the gene encoding itsco-receptor CD14 are associated with higher CCM lesion burden in humans.Germ-free mice are protected from CCM formation, and a single course ofantibiotics permanently alters CCM susceptibility in mice. These studiesidentify unexpected roles for the microbiome and innate immune signalling inthe pathogenesis of a cerebrovascular disease, as well as strategies for itstreatment.
