新冠变异株的“伪装术”，登上最新Nature Immunology

BioMed科技 · 公众号 · · 2025-01-31 18:14

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COVID-19（2019冠状病毒病）是由SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）引起的一种高度传染性疾病。自2019年底首次发现病例以来，COVID-19迅速蔓延至全球，引发了严重的公共卫生危机。该病毒主要通过飞沫传播和接触传播，感染后可导致从无症状感染到重症肺炎、呼吸衰竭甚至死亡的多种临床表现。COVID-19不仅对患者的健康造成威胁，还对全球的医疗系统、经济和社会生活产生了深远影响。为应对疫情，各国采取了包括封锁、社交隔离、疫苗接种等措施，同时也在不断研究新的治疗方法和疫苗以增强对病毒的防控能力。

自新冠疫情爆发以来，SARS-CoV-2不断出现新的变异株，其中Omicron系列变异株因具有更强的传播能力和免疫逃逸特性而备受关注。尽管全球范围内已有多款疫苗投入使用，但病毒的持续变异仍对疫苗的有效性和公共卫生防控策略构成挑战。特别是BA.2.86和JN.1等Omicron亚变体，它们在病毒的S蛋白和N蛋白上积累了大量突变，这些突变可能影响病毒的适应性以及逃避自然感染和疫苗诱导的免疫反应的能力。因此，研究这些变异株的T细胞免疫逃逸特性对于理解病毒的进化、评估疫苗效果以及制定更有效的公共卫生策略具有重要意义。

中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所刘军教授一直致力于在流感、新冠等新发再发病毒病的防控和病毒的T细胞免疫研究。本研究通过实验验证了这些变异株在特定T细胞表位上的免疫逃逸特性，并探讨了其分子机制，为理解SARS-CoV-2变异株的免疫逃逸提供了新的见解。

相关内容以“T cell immune evasion by SARS-CoV-2 JN.1 escapees targeting two cytotoxic T cell epitope hotspots”为题发表在《 Nature Immunology 》。

【主要内容】

图1 BA.2.86/JN.1突变的T细胞免疫逃逸特征

图中展示了SARS-CoV-2的BA.2.86和JN.1变异株在S、M、N和ORF1ab蛋白中的突变特征及其对T细胞免疫反应的影响。研究发现，BA.2.86和JN.1在S蛋白上存在多个突变位点，这些突变导致了T细胞免疫逃逸现象，特别是在HLA-A24和HLA-A2限制的表位上。例如，N蛋白中的Q229K突变和S蛋白中的S448-456表位的突变显著降低了T细胞的免疫反应，表明这些变异株可能通过改变关键表位的结构来逃避宿主的T细胞免疫监视。

图2 S448-456表位的自然突变对T细胞反应的影响

研究人员聚焦于S蛋白上的S448-456表位，分析了不同变异株（包括BA.2.12.1、Delta/BA.5.2、EG.5.1、BA.2.86和JN.1）中该表位的突变对T细胞反应的影响。研究发现，S448-456NYNYRYRLF（Delta/BA.5.2）和S448-456NYDYWYRSF（JN.1）的突变导致T细胞反应显著下降，而BA.2.86的S448-456NYDYWYRLF则保留了一定的免疫反应。通过ELISpot实验和四聚体染色，研究进一步证实了这些突变对T细胞识别的影响，揭示了该表位突变的免疫逃逸机制。

图3 S448-456表位突变的结构和功能分析

通过结构分析和表面等离子共振（SPR）实验，研究了S448-456表位突变对HLA-A2402结合和T细胞受体（TCR）识别的影响。研究发现，尽管突变肽能够与HLA-A2402结合，但其热稳定性较原型肽有所下降，特别是S448-456NYNYRYRLF（Delta/BA.5.2）和S448-456NYDYWYRSF（JN.1）。此外，通过SPR实验验证了TCR-67对不同突变肽的结合能力，发现TCR-67无法有效结合S448-456NYNYRYRLF和S448-456NYDYWYRSF，从而揭示了这些突变导致免疫逃逸的分子机制。

图4 T细胞受体（TCR）分析和功能验证

通过单细胞测序，研究筛选出能够识别这些表位的TCR，并在体外验证了这些TCR对突变肽的结合能力。结果显示，TCR-17和TCR-67能够结合原型和BA.2.86的肽段，但无法结合Delta/BA.5.2和JN.1的突变肽段，进一步证实了这些突变导致的免疫逃逸现象。

图5 S448-456表位突变的结构基础

通过解析HLA-A*2402与S448-456NYNYLYRLF及其突变肽的复合物结构，揭示了这些突变导致免疫逃逸的分子基础。研究发现，突变肽的构象变化，特别是P5位置的Arg突变和P8位置的Ser突变，改变了肽段的电荷和疏水性，从而影响了TCR的结合。这些结构分析为理解S448-456表位突变的免疫逃逸机制提供了详细的分子层面的解释。

图6 N蛋白Q229K突变对HLA-A2表位的影响

通过T细胞反应实验和结构分析，研究发现Q229K突变显著降低了这些表位的免疫反应，尽管突变肽仍能与HLA-A2结合。结构分析表明，P8位置的Gln突变影响了TCR的结合，从而导致免疫逃逸。这些结果揭示了N蛋白突变对T细胞免疫逃逸的重要作用。

【全文总结】

本研究深入探讨了SARS-CoV-2的BA.2.86和JN.1变异株在T细胞免疫逃逸方面的特性。研究发现，这些变异株在S蛋白和N蛋白的关键表位上存在突变，导致显著的T细胞免疫逃逸现象。特别是S蛋白上的S448-456表位和N蛋白上的Q229K突变，显著降低了T细胞对这些变异株的识别能力。通过结构分析和T细胞受体（TCR）功能验证，研究揭示了这些突变导致免疫逃逸的分子机制，包括肽段构象变化、电荷和疏水性改变。这些发现不仅为理解SARS-CoV-2变异株的进化和传播提供了新的视角，还为疫苗开发和公共卫生策略的调整提供了重要的科学依据。

新冠变异株的“伪装术”，登上最新Nature Immunology

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