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Nature | 杨泗春团队揭示乳腺癌治疗靶点ERα的新调控机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-01-09 00:28

正文

根据世界卫生组织统计，2022年全球新增乳腺癌病例超过230万例，其中约70%与ERα密切相关。虽然现有靶向药物在早期治疗中效果显著，但许多患者最终会产生耐药性。本研究揭示的新机制为克服耐药性提供了创新策略，有望推动更有效的治疗方案开发。

2025年1月8日，凯斯西储大学医学院杨泗春实验室在Nature发表了文章The sequence-structure-function relationship of intrinsic ERα disorder，首次揭示了雌激素受体α（ERα）中一个关键的分子调控机制。这一突破性研究为开发新一代乳腺癌治疗药物开辟了新途径。

研究团队通过创新性地整合小角度X射线散射和核磁共振波谱技术，在ERα的N端转录激活结构域中发现了两个特殊的疏水芳香族簇。这两个区域形成了一个精密的分子开关，通过特定的疏水相互作用进行调控。当蛋白质的118位丝氨酸发生磷酸化修饰时，这种相互作用发生改变，引发蛋白质构象的显著变化，从而调节其功能。

长期以来，科学界认为蛋白质磷酸化主要通过静电作用来调节功能。然而，本研究通过系统的实验证据表明，在ERα中起决定性作用的是疏水相互作用。研究团队发现，通过特定的突变可以模拟磷酸化的效果，有效恢复蛋白质的功能。这一发现不仅颠覆了传统认知，更为靶向药物开发提供了全新思路。

通过深入的生物信息学分析，该研究团队发现类似的调控机制在约9.4%的无规则蛋白和15个核受体中普遍存在。这表明本研究的影响将远超乳腺癌领域，为理解其他疾病机理和开发相关药物提供了重要参考。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08400-1

制版人：十一

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（*排名不分先后）