5年批准3个新药，DMD治愈之路已见曙光？

杜氏肌营养不良，是一种X染色体罕见病，以神经肌肉退行性病变为特征，并最终会因心肺功能衰竭而死亡。由于其罕见病的特征，全球该领域孤儿药的开发相对不多。但近5年，相继有3款新药获批上市，为患者提供了更多的临床用药选择。同时，其他多种治疗手段均在临床试验各阶段当中，为疾病的治疗和治愈点燃了希望。

杜氏肌营养不良(DMD)，是一种X染色体隐性遗传疾病，以神经肌肉退行性病变为特征。该病通常由抗肌萎缩蛋白基因突变引起，并由此导致抗肌萎缩蛋白功能缺失。DMD多见于儿童，在男性新生儿中占1/3500～1/4000，而女性常为携带者，极少发病。

DMD患儿通常在3～5岁开始出现症状，包括运动迟缓、步态异常、站立困难及易跌倒等，少数患者还可表现出语言发育迟缓或全面性发育落后；DMD患者首先出现上肢近端和躯干肌无力，随后累及上肢及远端肌肉群。对患儿的体格检查可发现蹒跚步态、腓肠肌肥大及Gowers征阳性。由于肌肉呈进行性破坏，如未治疗，患儿在11～12岁即需依赖轮椅，20岁之前可能因心肺功能衰竭而死亡。

对于DMD的治疗，目前尚未有治愈的手段。临床主要通过药物治疗、物理治疗、基因治疗、以及干细胞治疗的手段对疾病进行控制。

如药物治疗方面，临床使用较多的仍为激素。激素是目前被认为可以减慢DMD患者肌力和运动功能衰退的唯一药物，长期服用糖皮质激素能明显延缓患者的病情进展。其主要的作用机制是通过抑制NF-κB通路来抑制炎症，并激活钙调磷酸酶通路来抑制肌坏死。PS：临床使用较多的为强的松和强的松龙。

物理治疗方面，运动康复训练以及应用矫形支具可以刺激DMD患者肌肉蛋白的合成，延缓呼吸衰竭，以及防止关节挛缩。而基因疗法和干细胞疗法，是近年来DMD治疗的重要开发方向，但目前仍处于临床阶段；基因疗法，是在DMD患者基因组中插入外源的DMD基因，表达出有功能的Dystrophin蛋白，以缓解患者症状的方法；干细胞疗法，是将自体或同种异体干细胞移植到DMD患者体内，使其分化成肌细胞并表达肌萎缩蛋白，从而治疗患者。

由于是孤儿药品种，该领域药物的开发相对较为迟滞，但近5年即获批了3个新药品种，尤其是2019/2020年，相继有品种获批，为患者提供了更多的临床药物选择。开发公司方面，日本的武田制药、新药株式会社均有产品产出；而Sarepta Therapeutics Inc则是集中火力于该领域的品种开发。详情见下表。

➢ Viltolarsen（2020）

一种反义寡核苷酸，由日本新药株式会社开发，可以靶向肌营养不良蛋白前体mRNA。临床数据显示：招募的16名4-10岁的可接受外显子跳跃53疗法的DMD患者，为期20~24周，viltolarsen治疗与平均抗肌萎缩蛋白表达的显著增加相关；40 mg/kg/wk组和80 mg/kg/wk组在试验前的抗萎缩蛋白平均基线水平为0.3%和0.6%，相比之下试验后抗肌萎缩蛋白的平均水平分别为5.7%和5.9%。2020年3月获PMDA批准上市，8月获FDA批准上市，用于治疗杜氏肌营养不良。

➢ Golodirsen（2019）

一种二氨基磷酸酯吗啉代寡聚体（PMO）亚类的反义寡核苷酸，由Sarepta Therapeutics研发，靶向结合肌营养不良蛋白前体mRNA。临床试验显示，在确认适合外显子53跳跃疗法的25名DMD男孩患者中，评估了Golodirsen的安全性、耐受性、药代动力学性质、以及抗肌萎缩蛋白的表达状况。Golodirsen达到了所有生物学终点，包括正确完成外显子跳跃的RNA的转录、抗肌萎缩蛋白的表达量及肌肉强度的增加。2019年12月获FDA批准上市，用于治疗杜氏肌营养不良。

➢ Eteplirsen（2016）

一种吗啉代反义寡核苷酸，可与抗肌萎缩蛋白的51外显子的前体mRNA结合；由AVI BioPharma（即上述的Sarepta Therapeutics）研发。临床显示，在具有可评估结果的12名患者中，治疗前肌营养不良蛋白水平在健康受试者中为肌营养不良蛋白水平的0.16％±0.12％，在用Eteplirsen治疗48周后为0.44％±0.43％。据此FDA认为，数据显示在抗肌萎缩蛋白的增加是合理的，可能预测部分51外显子丢失的抗肌萎缩蛋白基因突变DMD患者能够获得临床获益。2016年9月获FDA批准，用于治疗确诊为发生51外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症的患者。

由于是孤儿药品种，市场份额一直是这类药物开发的痛点。DMD直接相关的药物主要为如上所述的地夫可特、艾地苯醌、阿塔鲁伦、依特立生、Golodirsen、维托拉生。

其中，地夫可特上市时间较早，但2019年的全球销售额也仅为1亿美元；阿塔鲁伦2017/2018年的全球销售额为1.4~1.8亿美元；依特立生虽然2016年上市，但2017年的全球销售额即＞1亿美元，而2018~2019年的全球销售额即达到了3~4亿美元，相对较好；2019/2020年上市的两款新药，上市时间较短，暂不进行对比比较。而由上不难发现，DMD当前的药物市场份额并不广阔，还很难吸引更多的新药开发公司。