骨髓是造血器官,也是中枢免疫器官,是
中央记忆CD8+T细胞的主要蓄水池
,
记忆CD8+T稳态增殖的首选位点,是保护性免疫的“核心区”。
血T细胞进入骨髓中的血管窦,并通过内皮细胞进入骨髓实质。趋化因子轴
CXCL12/CXCR4
在中枢记忆T细胞向次级淋巴器官归巢过程中起指导作用,基质细胞上的II型胶原受体
CD49b
是记忆性CD4T细胞前体迁移到骨髓生存生态位所必需的。
骨髓记忆T细胞表达关键的
生存受体(
IL-7Rα和IL-15Rβ
)
,骨髓基质生态位为记忆T细胞的存活提供了相应的
细胞因子(IL-7 和IL-15)
。
外周和全身抗原在骨髓中诱导一个可扩展的肿瘤常驻记忆CD8+ T细胞池,他们产生多功能性细胞因子,并依赖于IL-15和转录因子(如Blimp-1和Hobit),可对外周产生快速反应。同样,在未暴露的人群中也发现了循环的
SARS-CoV-2
反应性CD4+记忆T细胞。这种预先存在的交叉反应性记忆T细胞来自于骨髓,具有多功能性,在塑造对SARS-CoV-2 的系统免疫应答中发挥重要作用。
在骨髓中还存在一群干细胞样的记忆T细胞(TSCM),特征是
c型凝集素CD69
和高表达的
IL-7R(CD127)
。
肿瘤特异性和功能性CD8+ TSCM ,表达干细胞抗原-1(Sca-1、CD122)和Bcl-2,在对血源性抗原产生强烈反应后,它们通过粘附分子VCAM-1、p-选择素糖蛋白1和p-选择素或e-选择素转移到骨髓。天然CD4+TSCM在骨髓中与VCAM-1+、IL-15+、IL-7+和CXCL-12+基质细胞共定位。与脾脏驻留的CD4+TSCM相比,骨髓驻留的TSCM能够协助抗体的成熟。
TSCM结合了初始T细胞和记忆T细胞的表型,TCR具有多样性。和激活的T细胞(易发生耗竭)相比,TSCM对耗竭有很好的耐受性。
TSCM表型可以通过抑制与T细胞分化相关的基因,如T-bet、BATF和
脱中胚蛋白(eomesodermin,Eomes)
,以及上调与干细胞相关的基因,如T细胞因子1(TCF1)和淋巴增强子结合因子1(LEF1)。
在人类骨髓中,已经发现了具有独特归巢表型的病毒特异性CD8+ T细胞的选择性累积。与血液相比,针对EBV溶解抗原的CD8+ T细胞在骨髓中富集了3倍。骨髓 T细胞表现出一种独特的
CCR5+CXCR6+CXCR3
归巢表型,而这在次级淋巴器官或周围器官的T细胞上没有观察到。
据报道,持续感染丙型肝炎病毒(HCV)的个体的骨髓样本,富含针对当前和过去的HCV抗原的记忆CD8+ T细胞。
肿瘤抗原特异性骨髓记忆T细胞在体外和原位的同源重新激活
初次手术乳腺癌患者,其骨髓中含有多个肿瘤抗原反应记忆T细胞,这些T细胞可以被APCs在体外重新激活,并在人类肿瘤异种移植模型中发挥治疗作用。
利用新城疫病毒(NDV)的自体肿瘤细胞疫苗(ATV-NDV),记忆T细胞从骨髓重新激活并招募到疫苗接种部位,在随机对照临床研究中观察到的结肠癌患者的长期生存获益。
骨髓作为长期免疫记忆组织的理论仍面临许多挑战。这些细胞需要能够自我更新,长期维持,并产生高度增殖的子代,同时能够在再次感染时快速产生应答。
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