大家看文献多了后就会总结出一些发文章的套路，好像现在很多文章都是这个结构：
“工具分子”
+
“功能分子”
+
“表型热点”
。
下面就展开说一下：
1.
工具分子
工具分子最好是比较新的分子热点
，
比如
mRNA
的修饰酶
，比如
Ac4C
的修饰酶
NAT10
等、
m7G
的修饰酶
METTL1
等，
m7G
的修饰酶
NSUN2
等；当然也不局限于
RNA
修饰，蛋白修饰酶也可以，比如蛋白棕榈酰化修饰酶
ZDHHC7
等、蛋白
SUMO
化修饰酶
SENP1
等；也可以向上游拓展，比如组蛋白的乳酸化、泛素化修饰，同样的道理也可以找到对应的酶，这样的话逻辑链条就多了一个环节：
组蛋白的乳酸化
/
泛素化修饰酶等——
mRNA/
蛋白修饰酶。
2.
功能分子
功能分子就是上一步的下游
mRNA
或者蛋白
，
同样的道理，这些
mRNA
或者蛋白一方面被第一步的
mRNA/
蛋白修饰酶（以及更上一步的组蛋白的乳酸化
/
泛素化修饰酶等）所影响，另一方面要介导参与下游的表型热点，因此这个功能分子实际上是最重要的一个环节，需要通过上下两步来共同确定，比如
GPX4
之于铁死亡、
IRE1
α之于内质网应激、
PDL1
之于肿瘤免疫逃逸等。
3.
表型热点
这个地方大家最为熟悉了，比如线粒体自噬、内质网应激等，而这些热点都可以根据最新的主刊等文献报道确定。
因此当我们把这个要素确定下来后，就可以有模式的去筛选符合这样条件的思路了：
1
）我们可以从疾病的表达谱数据（如
RNA-Seq
）数据着手，先筛选出可能的
1
工具分子
和
3
表型热点；
2
）验证
1
工具分子和
3
表型热点在疾病中的作用，并且需要进一步确认
1
工具分子对
3
表型热点的影响与
1
和
3
分别对疾病的影响相匹配；
3
）根据
1
工具分子下游进行组学研究，比如假如
1
影响的是
RNA
修饰，那就把
1
进行沉默、过表达然后进行对应的组学检测，并加上
RIP-Seq
，这样就可以初步筛选到下游的靶基因；然后探索下游靶基因
2
与
3
表型热点的关系，有了下游靶基因后进一步验证下游靶基因
A
对
3
表型热点的影响以及相关机制：相关机制可以结合
A
的特性进行分析，以确定最终影响表型热点的功能分子
2
（
当然筛选出来的
A
也可能就是
2
）。
4
）这样把
1
、
2
和
3
都确定下来后，就可以完善整个研究内容了，从临床、细胞、动物和机制上进行完善，
最后形成一个
“工具分子”
+
“功能分子”
+
“表型热点”
的框架。
我发现符合这种研究模式的
10+
文章（或者中科院一区）非常多，而且这种模式也非常适合国自然申请，
当然我们说这只是一种
“事后诸葛亮
”
的“研究范式”总结
，并不代表研究之前就一定可以这么确定能做出来了，
而且最重要的选哪个分子、哪个热点以及科研里面最重要的科研风险——不确定性是没法避免的，这也是为什么大部分的国自然申请书没法完全做出来的原因。
