新工具锁定那些“危险”的非编码区域

研究团队近日在《PLOS One》的论文中介绍了这个名为Orion的工具。它可以检测非编码基因组中不大能容忍变异的区域，出现在这些区域的变异更可能导致疾病的发生。研究人员发现，Orion预测出的区域与已知的非编码致病变异的位置一致。

这篇论文的通讯作者之一、哥伦比亚大学的David Goldstein说：“在这一点上，我们乐观地认为，Orion将成为一个有用的工具，可鉴定整个基因组中那些影响罕见和常见疾病风险的变异。”

研究人员用Orion工具扫描了人类基因组，找出那些变异水平低于预期的区域。通过衡量预期的变异水平和实际观察到的水平之间的差异，Orion定量了不耐受变异的程度。

他们将这种方法应用在1662个经过全基因组测序的样本上。利用滑动窗口的方法，他们计算出所有常染色体上每个501 bp窗口的不耐受分数。通过检查各个区域的分数，研究人员发现外显子、超保守区和DNase超敏反应位点的Orion分数都较高，反映出它们不耐受变异。

研究人员随后将Orion方法用在1000个随机选择的基因和1000个随机选择的非编码序列上。正如他们预期的那样，外显子比非编码序列更不能容忍改变。

为了检验Orion是否能预测致病变异，研究人员从ClinVar数据库中选择了两组变异。一组包含了大约5000个变异，它们在非编码区域，是良性的，而另一组包含223个变异，它们同样位于非编码区域，不过是致病的。

研究人员发现，在排除良性ClinVar组的常见变异后，只有三个属于Orion区域，相比之下，11-14%的致病变异落在Orion区域。这表明，这种Orion方法能够捕获致病的突变。

Goldstein及其同事将这种方法用在两个队列人群上，一组患有自闭症，而另一组患有癫痫性脑病。对于癫痫患者的队列，他们发现Orion区域内的de novo突变增加，这表明de novo突变优先从Orion不耐受区域中选择。

根据这个研究结果，研究人员认为Orion分数将改善患者的全基因组测序数据解读。“我们预计，研究人员将立即使用Orion，来帮助他们为测序结果曾为阴性的患者找到致病突变，”Goldstein补充道。