10月8日,默沙东在2020年HIV药物治疗国际大会(HIV Glasgow 2020)上公布了评估新型口服核苷类逆转录酶转位抑制剂(NRTTI)islatravir与Pifeltro(doravirine,多拉韦林)二药方案(2DR)治疗初治(即先前没有接受过治疗)HIV-1成人感染者2b期试验(NCT03272347)的96周数据。
结果显示,这款2DR在维持病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)的患者比例方面与三合一药物Delstrigo(doravirine/3TC/TDF)相似,并与48周结果一致。额外的96周数据显示,在2DR治疗组和Delstrigo治疗组中,符合方案定义的病毒学失败(PDVF)的患者比例都很低,而且2个治疗组中均没有患者达到抗药性测试标准。
此外,默沙东还公布了MK-8507的1/1b期研究结果,这是一款处于研发阶段的每周一次口服非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。数据表明,MK-8507的抗病毒效力和药代动力学,支持进一步评估该药作为一种每周口服一次的疗法,作为抗逆转录病毒(ARV)联合用药方案的一部分,用于HIV-1感染的治疗。
Pifeltro(doravirine,100mg)是一种新型、每日一次的NNRTI,适用于联合其他ARV药物,用于治疗HIV-1成人感染者,具体为:(1)用于无既往ARV治疗史的患者;(2)用于接受稳定ARV方案实现病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)、没有治疗失败史、没有已知的与doravirine耐药相关替代突变的患者,取代其当前ARV方案。
Delstrigo是一种三合一复方药物,由固定剂量的新型NNRTI doravirine(DOR,100mg)与拉米夫定(3TC,300mg)和富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF,300mg)组成。该药是一种每日一次的片剂,作为一种完成治疗方案,用于治疗HIV-1成人感染者,具体为:(1)用于无既往ARV治疗史的患者;(2)用于接受稳定ARV方案实现病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)、没有治疗失败史、没有已知的与Delstrigo每个组分(doravirine、3TC、TDF)耐药相关替代突变的患者,取代其当前ARV方案。Delstrigo药物标签中含有一则黑框警告,提示治疗后乙肝病毒(HBV)感染急性加重的风险。
在这项国际性、多中心临床试验中,初治HIV-1成人感染者被随机分配(1:1:1:1)至4个每日一次口服治疗组:islatravir 0.25 mg(n=29)、0.75 mg(n=30)、2.25 mg(n=31)联合doravirine(100 mg)和3TC(300 mg),Delstrigo(n=31)。在至少治疗24周后,3个islatravir治疗组中实现病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)且不符合PDVF标准的患者,转向2DR治疗(包含原先相同剂量的islatravir和doravirine[100mg],不含3TC)。
在第96周,在所有剂量水平下,islatravir+doravirine方案维持了病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)。具体而言,治疗第96周,在islatravir 0.25mg、0.75mg、2.25mg剂量组中,分别有86.2%(25/29)、90.0%(27/30)、67.7%(21/31)的患者维持病毒学抑制,Delstrigo治疗组为80.6%(25/31)。在islatravir 2.25mg剂量组中,数值上降低的病毒学抑制率主要是由于研究前48周治疗期间较高的停药率所致。
第96周时,与Delstrigo治疗组(22.6%)相比,islatravir各剂量组发生药物相关不良事件(AE)的患者比例(7.8%)更低。在第48周至第96周期间,任何组均未报告其他与药物相关的严重不良事件。基于这些结果,0.75mg剂量islatravir将用于进一步的临床开发。
96周分析显示,PDVF的发生率很低,所有因PDVF而中止治疗的患者HIV-1 RNA水平均<80拷贝/毫升,低于临床显著水平200拷贝/毫升。没有患者符合耐药性测试标准(HIV-1 RNA>400拷贝/毫升)。PDVF被定义为:实现病毒学抑制后确认的HIV-1 RNA水平≥50拷贝/毫升的病毒反弹,或对治疗无反应且确认的HIV-1 RNA≥50拷贝/毫升。
在第96周,共有7例患者符合PDVF定义并停止试验。如前所述,在第48周,6例患者确认了PDVF,islatravir各治疗组合并发生率为5.6%(5/90;4例反弹,1例无反应)、Delstrigo组为3.2%(1/31;1例反弹)。在2.25mg islatravir剂量组中,只有1例患者因PDVF(反弹)停止治疗。任何治疗组的患者均未达到抗药性测试标准,因为所有符合PDVF定义的患者HIV-1 RNA水平均<80拷贝/毫升。在42天随访期内,因PDVF停药的7例患者中有3例在改用新方案后仍表现低水平病毒血症。