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【有机】电流调控选择性镍催化亲电偶联羰基化反应合成β/γ-羟基酮

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-01-01 08:11

正文

羰基化反应是一种高效合成酮类化合物的方法。其中，镍催化的多组分亲电羰基化偶联反应，凭借其直接使用简单易得的亲电试剂及一氧化碳源作为反应物来高效构建酮类骨架的能力，引起了有机化学界的关注。然而，这类反应仍面临诸多挑战，包括一氧化碳源不可控释放导致的选择性难题、过量金属粉末还原剂带来的安全隐患和反应放大困难，以及底物适用范围受限等问题。

近年来，有机电合成因其可调节性、可持续性和可扩展性带来了新的机遇，特别是电化学亲电偶联反应也有了显著的发展。在前期研究的基础上， 西安交通大学师仁义 教授和 南京理工大学王鹏程 教授、陆明教授合作开发了一种 电流调控的选择性镍催化电还原交叉亲电羰基化偶联方法，以简单易得的环氧化物、芳基碘化物和CO源（ClC O ₂ Pr）为原料，通过一步反应即可高化学选择性和区域选择性地构建重要的β/γ-羟基酮结构。

图1. 反应设计。图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.

通过对该反应条件筛选，作者发现电流的调控对反应的选择性有明显影响。为了了解电流对羰基化效率的影响，作者监测了目标产物 3a 和交叉偶联的副产物 3a' 在不同电流下的产率。在电流为5 mA时， 3a 和 3a' 的产率随时间成比例增加。然而，当反应在15 mA进行时，反应速率表现出明显的差异，羰基化效率有明显的提升。结果表明，电流控制显著增强了反应的选择性，成为电还原羰基化过程中的一个关键参数。

图2. 速率实验。图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件下，作者对环氧化合物以及芳基碘代物底物适用范围进行考察。结果表明，一系列手性以及环状环氧化物，都能以较高的立体选择性得到目标产物。并且四元环氧化物也能很好的兼容，以中等左右的产率得到γ-羟基酮。同时，一些药物及天然产物的衍生物也能顺利实现亲电羰基化偶联反应。

图3. 环氧化物的底物范围。图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.

图4. 芳基碘代物的底物范围。图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.

基于前期的工作基础和机理研究实验，作者提出了可能的反应机理。首先，ClC O ₂ Pr对 Ni ^I 氧化加成生成 Ni ^III 物种 B ，接着阴极还原得到 Ni ^I 物种 C ，然后脱羰作用产生 D 。 D 的再次阴极还原产生 Ni ⁰ 物种 E 。Ar-I对 Ni ⁰ 物种氧化加成得到芳基 Ni ^II 物种 F 。CO插入形成酰基镍物种 G 。 Ni ^II 物种 G 进一步阴极还原形成 Ni ^I 物种 H 。随后，环氧化物 1 与 Ni ^I 中间体 H 、TMSI作用，得到一个含TMSO-取代的烷基自由基 I 以及 Ni ^II 物种 J 的再生。最后，烷基自由基 I 被 J 捕获，产生关键的 Ni ^III 物种 K 。这个 Ni ^III 物种 K 经过还原消除和水解生成目标产物，并再生 Ni ^I 物种 A 。

图5. 反应机理。图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.

综上所述，西安交通大学师仁义课题组建立了一种新颖的镍催化电还原亲电羰基化偶联方法，该方法利用易得的环氧化物、芳基卤化物和氯甲酸酯来合成β/γ-羟基酮。这种电还原羰基化策略具有较高的官能团耐受能力，可应用于药物和天然产物的后期衍生化。并且，手性环氧化合物也可手性保持，得到不对称β-羟基酮。该方法为有机电合成提供了一种新的电化学选择性控制策略。

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【有机】电流调控选择性镍催化亲电偶联羰基化反应合成β/γ-羟基酮

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