从上个世纪 60 年代开始,随着人类生存寿命的增加,以及教育的普及和识字率的提高,白内障就开始成为了一个全球性的问题。
理论上,只要你活的的足够长,你一定会在一生中的某一个时间点遭遇白内障。
在当时的白内障治疗领域,情况与现在一样——白内障的唯一治疗方法是手术。然而,在那个年代,能做得起手术的人比今天要少得多,人们迫切地需要一种药物,它可以延缓,甚至逆转白内障。
人类从来都没有放弃过寻找药物对抗白内障的努力,手术固然是最佳手段,哪怕是今天,在这个星球上,仍然有数十亿的人无法获得有效的手术资源,在非洲大陆,眼科医师只有 500 人左右,医生与人口数之比约为 1:100 万。
最先被盯上的是阿司匹林,这种药物的动物实验效果看上去不错,但用到人身上就有点麻烦了,如果口服的话,大约每天要摄入 1500 mg 的阿司匹林才能发挥其防治白内障的作用,而国内市售阿司匹林多为 100 mg/片,如此大剂量的服用阿斯匹林很容易造成胃溃疡、胃出血甚至出血性疾病。
从阿司匹林的失败中缓过神来,80 年代,寻找白内障治疗药物的目光终于盯到了非甾体抗炎镇痛药物身上,毕竟,他们同样是具有抗氧化作用。一系列实验中,苄达赖氨酸——也是莎普爱思中最重要的成分——的表现尤为不错。
苄达赖氨酸是上世纪六十年代意大利药厂 Angelini 发明的一种非甾体抗炎镇痛药苄达明的衍生物。
在体外试验中,这种醛糖还原酶(AR)抑制剂对晶状体 AR 有抑制作用至少,这也医者,它可以对应糖性白内障,接下来的动物实验中,这种药确实表现出色。
然而,动物实验并不能取代在真实人体上的临床试验,这里的原因,除了动物与人在生理上的不同之外,试验动物的白内障多为诱导所得——人们利用 X 射线、紫外线、高糖介质等等各种方式诱导动物出现白内障,然后在这些眼睛上试药。
然而,到目前为止,尚无任何白内障的动物实验模型可以完全模拟人类的老龄化白内障——白内障在人的一生中缓慢发展,它们的影响因素可不止一个。
1982 年,17 名病人口服这种药物,白内障得到了改善的试水结果登上了《柳叶刀》杂志。之后 Angelini 公司还对这种药物进行了一次小规模的临床试验。143 人分为四组,口服苄达赖氨酸每日 250、350、500 微克,或是服用安慰剂,试验进行了 3 - 6 个月,最终的结果表明,与对照组相比,服药组在视力与晶状体混浊度方面均有改善。
与那场临床试验结果相关论文的正式发表是在 1987 年。
就在那之前,急于使用新药的人们就已经按捺不住了,1983 年,意大利批准了以苄达赖氨酸为主要成分的白内障治疗新药 Bendalina,1984 年,西班牙、葡萄牙也相继批准了这种白内障新药在国内的上市。
Angelini 也曾试图敲开美国的大门,但素来以严谨著称的 FDA 没有批准这种药物上市。
看上去,应该有一个确定的光辉未来在等待着这种新的化合物,却不料,好景不长,不良反应报告从各处涌来。在 1987 年 10 月的《柳叶刀》上,刊登了一封读者来信,记录了这位作者所观察到的两位服用这种白内障新药数月后发生了肝功下降,又在停药三个月后恢复正常的病例。
1993 年,苄达赖氨酸的口服剂型因为肝毒性被迫在西班牙退市。之后,厂商们纷纷将产品剂型从口服的药片儿改成了 0.5% 滴眼液。
然而,除了最初的小规模的临床试验,曾经被寄予厚望的苄达赖氨酸再无建树——无论是在已经上市的国家,还是在一些更大规模的临床试验中,都无法证明这种药物确实能延缓或者治疗白内障。
Pubmed 等英文文献数据库里可以看到,苄达赖氨酸治疗白内障的研究主要集中在上世纪八九十年代,2000 年之后,相关的论文便越来越少了,自此,医学界已经放弃了这颗曾经的希望之星。
到 2001 年 WHO 的那篇《白内障致盲——21 世纪的挑战》中说:「让白内障不再成为下个世纪的问题是一个重要的挑战……遗传与环境因素导致了白内障的形成。 但是,减少眼睛暴露于紫外线辐射和戒烟是唯一可以减少影响白内障危险因素的干预措施。」
他们还提到了手术的局限,「治疗白内障的唯一方法是手术,但这种手术并非人人都可以得到。」这篇文章并没有提到任何可以预防、延缓,甚至治疗白内障的药物。
然而在中国,苄达赖氨酸的成名之路才刚刚开始。
1997 年,一种苄达赖氨酸滴眼液取得了二类新药的批文——所谓二类新药,指的是「国外已批准生产,但未列入一国药典的原料药品及其制剂」。
1998 年,苄达赖氨酸滴眼液获准新药转正生产,商品名也由最初的百达克改成了更为洋气的莎普爱思。
在最开始几年里,莎普爱思在眼科医生的管控之下,无所作为,用莎普爱思招股说明书里的话说,「公司虽然尽力在医院推广,但未达到预期效果。」
直到 2004 年 12 月 1 日,苄达赖氨酸滴眼液在中国成为非处方药,这也为这瓶滴眼液绕过医生直面终端消费者打开了方便之门。
在铺天盖地的广告攻势之下中,2014 年,莎普爱思药业在中国上市,销售额年年创新高,2016 年,莎普爱思滴眼液卖出 2800 支,年销售额高达 7.5 亿。
莎普爱思的成功无疑给中国的制药公司以巨大的启示。到 2017 年,中国市场上有7家不同的制药公司生产的苄达赖氨酸滴眼液在售。
而莎普爱思的意大利同行就没有那么幸运了,Angelini 公司产的苄达赖氨酸类滴眼液的年销售额呈一条逐年萎缩的曲线,根据知名医药咨询公司爱美仕的监测数据,
2016 年一整年,它在整个欧洲市场(意大利、希腊、葡萄牙)一共卖出 48.9 万美元。
至此,人类曾经给予希望的阿司匹林类、苄达酸盐类、阿片类药物、类黄酮类药物(例如槲皮素,地奥司明和姜黄素)、N-乙酰肌肽全部失败了。
虽然它们先后被证明失败了,但人类的努力并不会停止。和手术这种极度依赖医生这种稀缺资源的治疗方法相比,药物无疑是更加普惠的一个选项。
一位眼科医生在接受采访时对我们说,尽管在今天的此刻,我们可以确定地说白内障的唯一治疗方法是手术,在将来的有一天,我们相信,并且希望,针对白内障的灵药一定会出现。