孟德尔随机化又杀疯了！MR +转录组分析+实验验证思路全面升级，广西医科大宁峙彭教授仅4张图拿下一区12分+，看完让你热血沸腾

生信图书馆 · 公众号 · · 2024-10-11 19:00

正文

各位宝子们大家好啊，要知道现在孟德尔随机化的高分研究越来越多啦，如何持续创新、做出特色，可是个关键问题呢！馆长看到这篇文章时，简直眼前一亮，这不就是我们一直在寻找的思路嘛！赶紧分享给大家，简单又易复现，思路还特别创新，希望能为你的第一篇 SCI 添上绚丽的一笔！！

今天馆长要分享的这篇文章不仅聚焦了他汀类药物与乳腺癌的关系，运用了 MR 及大数据关联分析，结果显示他汀的使用能降低乳腺癌风险，而且洛伐他汀与紫杉醇联合使用能增强 CD8 + T 细胞活性。不仅有大样本量的数据库数据支撑，还创新性地引入了湿实验验证的思路。通过体内外实验模型，深入探究了他汀类药物在乳腺癌治疗中的作用机制，这种多维度的研究方法简直太牛了。如此独具创新的文章，对于我们初学者来说，无疑是学习的典范！快跟着馆长收藏学起来吧！（PS：馆长这里有超多高分思路和新颖的分析方向，想要复现的话，赶快联系馆长，下一个发文鬼才就是你！！）

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题目：他汀类药物抑制紫杉醇诱导的PD-L1表达，增加CD8+ T细胞毒性，改善乳腺癌预后

杂志：International Journal of Surgery

影响因子：IF=12.5

表时间：2024年8月

研究背景

免疫疗法在癌症治疗中愈发重要，但部分患者对免疫治疗反应有限或产生耐药，PD - L1 是癌症治疗的重要靶点和预后指标，一些乳腺癌患者的肿瘤对免疫治疗反应较差近年来，降脂药（特别是他汀类药物）的使用因其对癌症风险和临床结果的潜在影响而备受关注，有研究表明他汀类药物可能与降低乳腺癌风险有关，且可能在乳腺癌的辅助治疗中发挥作用。

研究思路

本篇文章使用来自英国生物银行和FinnGen研究中常见癌症的全基因组关联研究以及全球脂质遗传学联盟的低密度脂蛋白(LDL)的数据。通过体外和体内模型研究了他汀类药物和化疗药物对乳腺癌的影响，特别关注免疫检查点蛋白PD-L1的表达水平及其抑制肿瘤生长的潜力。

研究结果

1. 降脂药物与13种癌症风险的MR分析

作者使用孟德尔随机化（MR）方法，系统探究了降脂药物与 13 种常见癌症风险之间的潜在关系。结果发现，遗传代理的 HMGCR 抑制与乳腺癌风险降低相关，此外，HMGCR 与前列腺癌、NPC1L1 与乳腺癌和恶性肾肿瘤、PCSK9 与乳腺癌之间存在弱相关性。阳性对照分析结果也进一步验证了MR分析的可靠性（图1）。

图1 降脂药物与13种癌症风险的MR分析

2. 洛伐他汀显著抑制紫杉醇诱导的PD-L1表达

通过MR分析研究他汀类药物或影响乳腺癌预后，结果显示，紫杉醇处理乳腺癌细胞后，PD - L1 的 mRNA 表达水平显著上调。洛伐他汀能显著抑制乳腺癌细胞中 PD - L1 的 mRNA 和蛋白表达水平。且洛伐他汀与紫杉醇联合使用能显著抑制紫杉醇诱导的 PD - L1 表达（图2）。

图2 洛伐他汀显著抑制紫杉醇诱导的PD-L1表达，并协助其抑制肿瘤细胞生长

3. 洛伐他汀与紫杉醇联合治疗可增强CD8+T细胞的杀伤能力

从 GEO 数据库获取洛伐他汀处理小鼠的乳腺肿瘤表达谱数据，分析发现洛伐他汀可能与干扰素 α/β 信号、对缺氧的反应、血管生成和免疫反应等途径相关。进一步分析洛伐他汀治疗对免疫细胞浸润的影响，结果表明洛伐他汀显著增强了肿瘤细胞中免疫细胞的浸润，尤其是 T 细胞（图3A）。细胞杀伤实验也表明，与紫杉醇单独处理相比，洛伐他汀和紫杉醇联合治疗增强了 CD8 + T 细胞对癌细胞的杀伤能力（图3C）。

图3 洛伐他汀与紫杉醇联合治疗可增强CD8+T细胞的杀伤能力

4. 洛伐他汀与紫杉醇联合治疗可增强CD8+T细胞浸润，提高体内治疗效果

利用流式细胞术对MT6小鼠的T淋巴细胞进行分析，发现在洛伐他汀和紫杉醇联合治疗的小鼠中，CD8+T细胞群的比例显著增加（图4 A）。与对照小鼠相比，洛伐他汀联合紫杉醇治疗小鼠显著减少肿瘤体积和重量(图4D)。上述结果表明，与单独使用洛伐他汀或紫杉醇治疗相比，联合治疗的生存率更高(图4E)。

图4 洛伐他汀和紫杉醇联合治疗增强体内 CD8+ T 细胞浸润并提高治疗效果

文章小结

本文章采用了创新性的研究方法，巧妙运用孟德尔随机化分析，整合多个大型数据库的海量数据。精准揭示了他汀使用与乳腺癌。风险降低之间的紧密关联，极大地增强了研究结果的可靠性与普适性。本篇文章使用的数据也全部都来自公开数据库，又结合了孟德尔随机化分析和实验模型，这样三剑合璧”的好思路，不仅大大增强了研究结果的可信度，还提供了易于复现、独具创新的发文框架，堪称不可多得的学术范例。如果你也对MR分析感兴趣，别犹豫，赶紧联系馆长上车吧！！（屏幕前的您是不是已经迫不及待？赶快联系馆长，如此宝贵的学习机会，千万不要错过~~）

馆长有话说

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